非无菌药品：实施新版GMP技术性问题答疑

1、非无菌药品：实施新版 GMP技术性问题答疑（二一）发布时间：2013-12-30 来源：中国西部医药信息网说明：1、本答疑是本网列出的冋题 实施新版GMP技术性冋题答疑500题 的 续辑。由于收集的问题已超过500题，所以对题目稍作了调整。本部分问题的解 答，由我国知名GMP专家邓海根先生主笔，四川省医药保化品质量管理协会技术部也解答了部分问题，由锺光德先生校订、整理。2、本解答内容，仅可作为解决实际问题时提供的一个参考， 不作为实施2010 版GMP的依据或判定原则；解答同类问题时尽量与国家食品药品监管部门的解 释保持一致，若有不一致之处，均应以法定机关的解释为准。必须指出的是，专 家们在无

2、菌药品部分（答疑1-20）所做作的解答中，属于 GMP通则的基本 内容也适用于非无菌药品采用。任何具体技术性问题的解决，都必须紧密结合自 身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法， 切忌生搬硬套或脱离 GMP规范原意。同时需要指出的是，一些非常实际的具体问题仍需深入进行研究和讨论。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国同行 协会或组织的一些要求，也一并供参考。3、凡有援引者，务请注明出处并同时登出本说明。4、联系邮箱：请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。605、库房是否必须按照GSP的要求进行管理？实行连续的在线温度监控？答：国际上

3、质量风险管理的二大原则是：保证安全；合理使用资源。制药企 业的库房也应按此原则处理。我国 2010版药典第二部，范例第二十一条提到了 如下储藏温度要求：阴凉处系指不超过20r凉暗处系指避光并不超过20C阴凉处系指不超过20r冷处系指210C常温系指1030C范例还指出：除另有规定外，贮藏项下未规定贮藏温度的一般系指常温。 制药企业库房的温度控制，要根据产品及被储藏物品的特性来定，脱离被储藏物品的特性笼统地提 连续监控的要求”不是科学的提法。值得注意的是，库房 的不同位置，温度情况不同，例如，高温点通常在库房货架的高位，因此，需要 对库房温度分布情况进行测试，具体要求请参见ISPE HVAC 2

4、009第17.7节。通常在仓库各个温湿度监测点（不同区域，不同高度）安放现场有纸温湿度记录 仪（如毛发温湿度记录仪）。定期查看，更换记录纸，存档备查，例如有周记录 的形式，每周更换一次，这种方式也属于连续监控的形式。606、高效过滤器安装结束经检漏验收后，是否仍需定期检漏？答：国际上的A、B、C、D是针对无菌药品而言的。ISPE HVAC 2009对非无菌药品有CNC的提法（第11页，表1.1级别标准比较表，这里，CNC = Controlled Not Classified =控制而不定级别的区域），换言之，不要将无 菌药品的D级简单地套用到非无菌药品的生产上，需考虑风险情况。在HVAC的设

5、计上，ISPE HVAC 2009中提到：“非无菌生产区的洁净区级别应该是静态 10万级。静态10万级的空调系统设计通常是将高效过滤器（HEPA ）安装在组 合式空调机组内，为达到级别及防止污染的要求，将高效过滤器安装在机组的排 风侧；将高效过滤器安装在终端也是可以接受的，但通常没有必要”。这一点，与国内企业传统的做法有较大的区别。 如果有风险评估的依据，不采用高效过滤 器也是可以的，但采用的过滤器级别不应低于 F-8 （过滤效率不小于95%）。通常可考虑将高效过滤器（HEPA）安装在组合式空调机组内。同时按风险 评估的需要在个别关键的区域安装局部的终端高效过滤器。根据以上资料，可以理解我国

6、2010版GMP的要求：非无菌药品的D级只是参考，如设计中采用高效过滤器，在安装结束工程验 收时，通常作检漏，但没有定期检漏的要求;不采用高效过滤器的做法也是可以的， 此情况下， 根本就没有定期检漏可言； 口服剂的生产采用 “控制而不定级别的区域 ”的方式，能更好更体现风险管理 的思想。此外，ISPE在此指南P54第3.7节 Oral Solid Dosage （Non-Potent Compounds非高活性口服剂 HVAC 的设计及 P57 第 3.8 节 Oral Solid Dosage （Potent Compounds高活性口服剂 HVAC 的设计 中，用图及文字进一步阐述设计要求

7、。 非无菌药品的设计， 可参考这些要求进行。607、若采用单独的空调系统，单独的人流、物流设置，是否可将普通的口服固 体制剂和口服&内酰胺结构类固体药品设计在一栋制剂大楼里（双层）？答：根据2010年修订药品GMP第四十六条（三）规定， 生产禺内酰胺结 构类药品、 性激素类避孕药药品必须使用专用设施 （如独立的空气净化系统） 和 设备，并与其他药品生产区严格分开； ”该条款并没有要求如高致敏性药品（如 青霉素类）必须采用专用和独立的厂房。但是，普通的口服固体制剂和口服 伕内酰胺结构类固体药品放在一栋制剂大 楼里，除使用单独的空调系统，单独的人流、物流外，还应考虑如下几方面的风 险问题：1）相邻

8、生产车间空气净化系统的新风口和排风口的位置，避免污染和交叉 污染。2） &内酰胺结构类固体药品车间的人流、物流缓冲气闸设计，应避免该车间 空气外泄。3）同时注意，伕内酰胺结构类固体药品车间的人员工作服和物料运输不得对 大楼公共区域造成污染。608、颗粒剂、片剂等固体制剂工序剩余的尾料可否加入下一批产品生产？ 答：先进工业国在设备制造和工艺设计中，考虑了最大限度控制尾料的量，而不采用投入下一批产品的方式。 按风险管理原则， 如企业有数据证明对产品的 加工，安全、有效性无不利影响，应可考虑。非无菌药品：实施新版 GMP 技术性问题答疑（二十二）609、企业自己进行中药前处理（经过拣选、洗、润、切、

9、破碎等），药材经过 洗润切后是否可按一定范围折合后直接投入提取？还是需要经过干燥按干燥后 数量投料？当天要投料的可否不干燥？答：企业可按风险管理的原则处理，但需有数据、评估及书面的管理规程。610、请问药包材的取样量和取样规则有相关规定吗？答：目前可参考GB2828-2012计数抽样检验程序或ZBC10001-89来制定 你企业自己的取样规程。企业具体的取样计划，也应遵循质量风险管理的原则， 结合实际情况而定。国家局将发布实施新版 GMP 附录：取样，请予关注。611、技改后部分生产设备更新，生产工艺及控制参数与原工艺及原控制参数不 一致，如浸膏相对密度就无法达到原标准中规定的数值，该如何处理

10、？答：应通过试车，摸索更新后设备的运行参数，使其达到原标准中规定的数 值。因为原工艺及原控制参数是通过产品生产工艺验证的。 生产设备更新后应达 到原标准中规定的数值。 如果要改变原工艺及原控制参数， 就应按照 “变更控制 ” 的 SOP 重新进行产品生产工艺验证和产品稳定性试验。612、药材和成品能否共用一个阴凉库或常温库 ?答：由企业根据风险分析，按实际情况处理，有可能可以共用一个阴凉库或 常温库。非无菌药品：实施新版 GMP 技术性问题答疑（二十三）613、文件起草、审核、批准人签名时是否可以不体现出职务？答：企业在文件系统中需有明确而统一的要求，在签名栏中应体现出部门和 职务。614、标

11、签库的隔断是否可采用栅栏隔断的方式 ?答：标签库通常应有单独房间，并能上锁，有专人管理。不建议采用栅栏隔 断方式处理615、包装材料如钠钙玻璃输液瓶、丁基胶塞等的某些指标企业无法全检，我们 对供方进行了现场审计，提出让供应商每半年或一年提供一次省药检所的检验 报告，并对此做风险评估，是否可以用供应商检验报告的结果作为检测依据？ （注意：这个问题也适用于无菌药品）答：包装材料如钠钙玻璃输液瓶、丁基胶塞等的某些指标企业无法全检，这 是完全可以理解的。 由于这类直接接触产品的包装材料对产品质量起着十分重要 的作用，简单的审计及对包材的检测报告并不能说明它们与产品的兼容性。 因此， 除产品研发过程中需

12、要进行系统的产品的兼容性外， 对一些特殊品种而言， 还有 必要在产品长期稳定性考察中， 增设与包材相关的项目， 例如掉屑、 脱片及密封 完整性等。616、在生产非无菌原料药的 D 级洁净区内清洁用水是否可以设置饮用水管 ?例 如在已建成的D级洁净厂房（非无菌原料药精烘包）内，其一更的洗手用水、洁具 清洗用水、洗衣间 （包括洁净服清洗 ）用水、容器具初洗用水都设置了饮用水管道， 并在洁具清洗间、洗衣间、容器具清洗间同时设置了纯化水管道；饮用水主要 用于洗手、清洁墙面、地面及洗鞋和洁净服初洗等，设备和容器具清洗用水都 规定使用纯化水，在设备安装点只设置清洗用的纯化水管道。请问:这种设置是否符合 2

13、010 年版药品 GMP 要求，是否需要在申请 2010年版药品 GMP 认证前 拆除饮用水管道 ?答：请注意，国际上非无菌药品采用 CNC 的设置（参见 606题），通常此 区的工作服不采用防静电布料， 而与外包装区采用相同的材质相同， 只是颜色不 同。这类区域工作服的关注点是清洗水中的微粒， 风险通常是可以接受的。 因此， 问题中所述的饮用水设置情况不违背 GMP,不需拆除饮用水管道。饮用水可用 于一更洗手、容器具初洗用水、洁具清洗用水、清洁墙面、地面及洗鞋和洁净服 清洗等。非无菌药品：实施新版 GMP 技术性问题答疑（二十四）617、质量受权人的地位和作用是否可以不在组织机构图中体现？

14、答：组织机构图不可能十分详细， 质量受权人的地位和作用可在阐述质量系统及职责范围的文件中加以说明，可以不在组织机构图中体现。618、药品生产企业的产品销售是否必须按照 GSP 的要求进行管理？采用计算机系统对库 存药品的有效期进行自动跟踪和控制及自动锁定的措施？答：药品生产企业的产品销售，应按照 GSP 的要求进行管理；采用计算机系统管理时， 系统的 URS 应包括数量、品名、鉴别及有效期管理等的内容，确保过有效期的产品不投放 市场。619、目前工厂在建立阶段，微生物限度实验室的空调系统尚在进行PQ ，但是限度室内部的层流台已经完成 PQ 并符合要求， 请问此时是否可以开展微生物限度方法学的验

15、证工作？答：此问题与无菌药品的生产更为密切。 无菌与非无菌药品生产的微生物限度， 通常相 差一个数量级。目前，无菌药品生产的微生物限度检查应在环境洁净度 10 000 级下的局部 洁净度100级的单向流空气区域内进行。微生物限度检查实验室如已完成PQ,可做方法学验证的预试验，正式的验证应在 HVAC 的确认完成后进行。620、器具或洁具的清洗、存放可以设在一个功能间内吗？答：这要根据企业的具体情况， 按风险管理的原则处理。 例如， 称量间器具用的清洗布， 放在同一室内影响不大； 但地面清洁用的小车或拖把纱等， 不宜和生产用器具的清洗放在同 一间内。非无菌药品：实施新版 GMP 技术性问题答疑（

16、二十五）621、中成药制剂车间除采用真空上料机、设备自带除尘、产尘量大的房间采用 直排的方式或使用移动式除尘器外还有更好的有效的除尘方式吗？答：通常产尘量大的生产区除了空气净化的送、排风系统以外，设计有独立 的工艺除尘系统。 产尘量大的生产点都配有工艺排风系统的吸风口。 工艺除尘系 统吸风口的风门开关和空气净化系统的排风联锁， 相对平衡房间的压差。 工艺排 风系统的终端一般都安装袋式压缩空气脉冲除尘器。622、水系统的分配系统，工艺用水使用点的温度为自动化控制，对此需要做计 算机化系统的验证吗？答：验证是保证药品质量可控的基础性手段，因此，涉及药品生产的各个环 节，若采用自动化控制， 均应对计

17、算机控制系统进行验证或确认， 由于多数情况 下，水系统只是部分设置计算机功能的控制， 因此，通常只做设备计算机功能的 确认。623、一般生产区可否采用除尘罩的方式 ?答：一般生产区通常没有产品暴露的操作，不涉及排风罩问题。如确实有品 种需作此控制，如中药的前处理，则应设计，安装独立的工艺排风系统。624、中药材和中药饮片的取样需设专门的捕尘、排风设施吗？答：（ 1）空气净化的空调系统满足生产区域空气洁净度的要求。（ 2）有独 立的工艺排风解决粉尘问题。中药材和中药饮片的取样按要求来选择。非无菌药品：实施新版 GMP 技术性问题答疑（二十六）625、在固体制剂生产中，传送完成内包装后的传送带是否

18、可以在D 级 /一般区之间穿越？答：非无菌制剂内外包装传送带是否必须断开，在规范中没有明确规定，这 是因为其风险与无菌药品之间存在很大区别。 若生产中存在该情况， 级别高的区 域对级别低的区域保持10帕的压差，对区域不会构成大的风险，传送带从一 般控制区进入 D 级区，当然也会造成一些风险，因此，通常情况下，宜根据风 险情况，将二段分开设置。626、水提醇沉时会使用乙醇，属于第三类有机溶剂，需要在浸膏或制剂产品中 增加残留溶剂限度吗？答：请咨询注册主管部门。627、提取用的管道可否用过滤蒸汽清洁、灭菌？答：可以，但不一定必要。美国 PDA 第 61 号技术报告（ 2013）即有这方面 的说明。

19、然而，灭菌应有专门的管路设计，需要疏水器，通常提取没有必要采取 无菌药品同样的方式处理。参见下题的说明。628、提取输送浸膏用的管道（ 30m 长，通到制剂洁净区）用蒸汽冲洗后，再用 饮用水洗，行否？答：对 627, 628 二个问题作如下说明：A）提取用的管道和提取输送浸膏用的管道都是工艺管道。通常非无菌口服 制剂的工艺管道是只需要清洗，不需要灭菌。 B）CIP 清洗一般先采用清洁剂， 再采用符合要求的工艺用水来清洗。清洗的 SOP要通过清洁验证。C） PDA有 一个技术报告，TR 61, SIP涵义可以是降低生物负荷，也可以是灭菌。如果蒸 汽有利于清洗管道中粘度较高的残留， 可采取提问中的

20、形式 （用蒸汽处理， 以降 低残留物及生物负荷）。D ）提取输送浸膏用的管道的最终清洗用水应该和下一 步制剂的工艺用水的质量相同。非无菌药品：实施新版 GMP 技术性问题答疑（二十七）629、采用一次总混的片剂，若分成几锅进行包衣，是否还算做一批？答：规范第 312 条（二十七）规定：批经一个或若干加工过程生产的、具有 预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。对于一次总混的片剂分几锅包衣而得的成品，同时要考虑包衣是否具有特殊 用途，如果只是一般性包衣，如薄膜衣，具有均一质量特性，可视为一批；如果 是功能型包衣，如：肠溶衣，则要考虑具体情况以确定是否需要分批。630、提取输送清膏用

21、的 30m 长的管道可否中间不用快装连接，放坡度，到制剂 车间再用快接？答：提取输送清膏用的 30m 长的管道可采取快装连接，以方便分段清洁；也 可采用贮料罐运输的方式，这完全要看被加工物料 /产品的特性来确定。631、2010版 GMP 第 116 条规定：配制的每一物料及其重量或体积应当由他人 独立进行复核，并有复核记录。这是否意味着操作人员称量或量取物料之后， 复核人员必须将该物料再重复称量或量取一次？复核记录是否需要单独记录称 量复核的数据吗？答：独立复核的目的在于保证复核操作的可控性，以最大限度降低称量和配 料操作过程中可能产生差错的风险。 独立复核可以通过不同方式来实现， 复核的

22、内容应当包括对称量操作的复核和记录的复核， 如：物料是否正确， 称量仪器是 否经校准合格并在有效期内校验，计算是否正确，称量记录是否准确、完整，打 印记录的签字确认等。企业应当结合生产设备和生产管理模式等来确定适合自己的有效的、具有可操作性的独立复核方式， 以确保所配制的每一物料及其重量 （或体积） 能够避免632、提取输送物料用的压缩空气终端需用 0.22um 的过滤器处理吗？答：无菌生产对压缩空气有特殊要求，一般会在使用点的终端安装无菌过滤 器。非无菌产品对提取输送物料用的压缩空气的洁净标准通常参照下一步生产区 的空气洁净度标准。非无菌药品：实施新版 GMP 技术性问题答疑（二十八）633

23、、直接入药的药材细粉的灭菌可采用湿热加压灭菌或辐照灭菌或微波干燥灭 菌的方式吗？需作相应的验证吗？答：这应当在产品研发时解决，不应放到正常生产时才来解决的问题，尤其 是辐照灭菌。此外，应当切记“质量风险管理 ”的原则，看这类工艺对产品的影响。 如有经验数据， 也可按经验数据进行风险分析。 从所提问题看， 对验证的概念并 不很清楚，例如，你说验证，那验证合格的标准是什么？其实，所提问题是 “寻 找适当的工艺方式 ”，这应是确立设计空间的过程，至少它是方法开发的过程， 尚不是验证阶段的工作内容。蒸汽灭菌一般不适合于药材细粉，因灭菌过程中会产生冷凝水，如将细粉密 封后再灭菌， 则蒸汽又难以穿透细粉；

24、 微波干燥通常可在药材前处理中使用 （清 洗后干燥），但微波是不均匀的，还可能造成局部过热，因此，需要设计方案， 通过验证，确定适当的工艺条件。634、已进行 D 级洁净级别改造的口服固体制剂车间， 在申报新版 GMP 认证时， 是否需要法定的药品检验部门出具检测报告证明达到D 级要求？答：如果企业按照 D 级区进行设置，则须证明相应洁净区环境达到了 D 级， 但是否需要法定部门出具检测报告并非 GMP 的强制要求。635、前处理后中药饮片的检验：中药材是经过检验合格的，仅通过洗、润、切 制或破碎处理成饮片，还需再按饮片标准检验吗？答：你的产品做什么用处，如作为中药饮片处理，给第三方，当然需要

25、检验； 如是自用， 则你的工艺过程是否适用于预期目的， 也应有数据支持； 若工艺通过验证，且你的工艺参数能有效受控，则不一定需要检验。这在欧美是即时放行（Real Time Release Testing的概念，即不再检验，根据工艺参数作出决定。636、提取 1 批浸膏、芳香水贮存后可否用于 2 批制剂的生产？若用于 2 批制剂 的生产需再次搅拌混合后再分成 2 批吗？答：第一题：应当可以。第二题提得不是十分明确，应从保证产品均一性的 目标来设计工艺。非无菌药品：实施新版 GMP 技术性问题答疑（二十九）637、2010版 GMP 第 114条规定，原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存 期内

26、，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。请问是不是有效 期内的原辅料还需要制定复验期定期进行复验吗？例如某个原料已由生产厂家 标示有效期为 5 年，在这 5 年的有效期内，是否还需要制定复验期定期进行复 验？答：原辅料的有效期和复验期均是基于稳定性实验数据而制定，因此在有效 期内通常不需要复检。 企业基于对原辅料的质量管理， 对于已经建立有效期的原 辅料，应根据其特点并结合实际在库的贮存、 使用等可能对稳定性 （吸潮、结块、 降解等）有影响的活动来制定相应复验周期， 并定期进行复验； 完全符合供货商 贮存要求的原辅料，在规定有效期内，通常没有必要定期复检。638、由于预处理有损耗，所

27、以制剂中的配料、预处理，是否应在预处理后进行 配料？答：企业应对具体品种的预处理损耗进行风险管理； 通常应在预处理后配料。639、关于回收：充填、压片后剩余的合格尾料，可以加到下一批的总混中做回 收处理。但颗粒剂的头子 、细粉可否粉碎后重新制粒，做为回收处理？答：尾料的处理，参见规范总则第 134 条的原则来处理。要考察尾料对制品 影响的风险。在尾料处理上，要特别注意避免 2007年6 月，上海华联制发生硫 酸长春新碱尾料 =注射用甲氨喋吟及盐酸阿糖胞昔， 造成重大质量事故的风险。640、口服固体制剂车间物料进出：（ 1）进入 D 级区的物料脱外包装后是否需 要消毒后才能进入？（ 2）物料脱外

28、包装后进入气锁缓冲间是否需要自净一段时 间后才能进入 D 级区，如果需要自净，时间一般多长时间？答：1） GMP没有明确规定物料进入 D级区经脱外包装后是否需要消毒，因 此“消毒”不是必须的程序，企业可根据自身生产线、产品、物料的具体情况自行 规定。 2）新设计中，在物料气锁间通常都设置了送、回风，物料脱外包装进入 气锁间后， 应有一个缓冲时间， 具体时间长短， 可通过对悬浮粒子的监测予以确 定。此外，应注意，ISPE对非无菌药品的要求，国际上 CNC （控制而无法定级 别）考虑了风险，在物料非暴露时，空气对物料污染的风险是比较小的；直接接 触产品的容器或内包材料等的清洁状况才是最重要的。在实

29、施 GMP 时，应执行 质量风险管理的方针。非无菌药品：实施新版 GMP 技术性问题答疑（三十）641、待包装产品必须制定质量标准吗？制定了必须等检验报告吗？中间产品结果用于成品 检验如何操作？答：通常应根据品种制订一些必要的工艺控制参数，但不一定称 “质量标准 ”。如果工艺 参数在规定范围，而且有长期积累的数据支持，不一定要检验，也不要等检验结果。中间产 品的结果是否可用于最终产品，这要看情况，例如，片子的硬度，中间控制的取样次数多， 结果更有代表性，当然就可以作为成品检验的结果。这种做法，在欧盟的指南中称作“实时放行 ”。642、原辅料仅采用核对标签的方式可行否？还是必须每件都要进行鉴别？

30、答：这要看物料对产品的影响及来源， 如是本企业生产的主药， 可采用标签核对的方式。 另外， 每件鉴别主要是针对注射剂而言的。每件， 可以是一个托盘，不一定是每个很小的包 装单位，这也需要按质量风险管理的原则去考虑。643、外用液体制剂 （聚维酮碘溶液 ）本身是一种广谱消毒杀菌药 ,2000 版药典微生物限度检查 是按剂型要求的 ,GMP 规范对生产厂房空气洁净度级别也是按剂型规定 ,故在 98 版 GMP 背 景下其生产厂房设计级别为 30万级,但 2005版药典微生物限度检查要求按用途进行 ,规定用 于烧烫伤的药物必须满足无菌要求 ，而GMP规范对空气洁净度的要求按剂型进行 ，请问，象聚维酮

31、碘溶液这种要求做无菌检查而本身又是消毒杀菌药的外用液体制剂,生产厂房的空气洁净度应如何把握 ?答：以前的规定已成了历史， 应按现行要求来考虑。 药品生产厂房洁净级别设置主要依 据其相应剂型工艺以及给药途径以确保其质量符合相应的用途要求， 该产品的生产亦应遵循 此原则，即洁净级别的设置需确保其产品最终符合无菌的要求， 其设置是选择 B+A 或是 C+A 的方式，应在对洁净系统进行风险评估的基础上确定。644、每件物料和产品都需要粘贴相应的物料信息标识吗？答：标识应以防止混淆和差错的有效性来考虑； 在具体操作中， 对每个中间环节的小包 装通常不一定要有标识，可采用一个大容器或托盘为单位进行标识。非无菌药品：实施新版 GMP 技术性问题答疑（三十一）645、待验的方式采用围绳活动的方式是否有效？还是需要有栅栏？答：围绳如能做到如机场安检那样的管理水平，也是可以的，不一定用栅栏。646、按 GMP 的通行要求，中药材的前处理、提取、浓缩和动物脏器、组织的洗涤或处理 等生产操作应与其制剂生产严格分开。请问：这里的 “严格分开 ”如何理解？中药材前处理 的拣选，清洗，烘干，粉碎等步骤，是否可以和制剂车间在同一建筑物的不同楼层