药物代谢动力学课件模板

1、药物代谢动力学,Pharmacokinetics,研究对象,1,药物体内过程（吸收、分布、代谢、排泄,2,血药浓度随时间变化的规律,1,第一节,药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式,一）滤过,水溶性扩散,二）简单扩散,脂溶性扩散,三）载体转运,选择性、饱和性、竞争性抑制,1,主动转运：耗能,2,易化扩散：不耗能,二、影响药物通过细胞膜的因素,药物浓度差、膜面积、药物脂溶性、细胞膜厚度、血流量,2,第二节,药物的体内过程,血液循环,细胞间液、细胞内液,一、药物的吸收（用药部位,二、药物的分布（血液,三、药物的生物转化（机体内药物,四、药物排泄,化学结构变化,3,一、吸收,absorpti

2、on,一,给药途径,影响因素,1,消化道吸收,A,胃肠道吸收,口服药物,经胃肠道粘膜下血管吸收,进入血液循环（小肠系主要吸收部位,口服给药为最常用的给药方式,优点,方便、安全、价廉,缺点：起效,较慢，吸收不完全，特殊病例不适,宜采用,4,首过消除,first pass elimination,药物在胃肠吸收时，经胃肠及肝细胞代谢酶,的部分灭活，或由胆汁排泄的量大，使进入体循,环的有效药量减少的现象。如硝酸甘油、普萘洛,尔等,B,舌下、直肠吸收,给药方式：舌下含化、栓剂或灌肠,优点,起效快，无首过消除,缺点,吸收量有限，不规则,5,2,皮下、肌肉组织吸收,注射药液到皮下、肌肉组织,皮下、肌肉组,

3、织血管吸收,进入血液循环,皮下注射,sc,给药方式,肌肉注射,im,优点,起效快、吸收较完全,缺点,不够安全、不够经济,6,静脉给药,无吸收过程,静脉滴注,iv gtt,优点,起效最快，适用急、重症病例,动脉注射,ia,：仅用于少数特殊情况，一般不,采用,7,3,肺泡组织吸收,气体或挥发性药物,经肺泡毛细血管,吸收进入血液循环,给药方式,气雾剂吸入给药，吸收迅速，起,效快,8,4,皮肤组织吸收,脂溶性药物,渗透皮肤，经皮下血管吸收,进入血液循环,促皮吸收剂（氮酮）可促进皮肤吸收,给药方式,贴皮剂,如硝酸甘油贴皮剂,9,二,其他因素,影响因素,1,药物的理化性质,脂溶性,大：脂溶扩散快，吸收快,

4、脂,水分配系数,小：脂溶扩散慢，吸收慢,脂溶性大，极性小；极性大，脂溶性小,分子量大小,200D,以下较易吸收,10,2,药物的剂型,水溶性制剂,吸收快,难溶性制剂（油剂、混悬剂,3,吸收环境,局部血流量大,吸收快,局部血流量小,吸收慢,吸收慢,11,二、分布,distribution,吸收入血的药物，经血液循环转运到,效应器官,的过程,影响药物分布的因素,一）体液的,pH,值和药物的理化性质,药物的理化性质,药物的脂溶性、解离度、分子大小,脂溶性、解离度、分子小易透过生物膜,12,体液,PH,值,细胞,胞外,7.4,胞内,7.0,血管,PH=7.0,H,PH=7.4,HA,HA,OH,H,A

5、,H,A,弱酸性药物胞外解离胞内，易从胞内到胞外,弱碱性药物胞外解离胞内，易从胞外到胞内,如弱酸性巴比妥类药物中毒，用碳酸氢钠,碱化,血液和尿液，使其从脑细胞内向,血液转移，减轻中枢抑制,13,二）药物的血浆蛋白结合率,D,D+P,DP,给药部位,血管,细胞,结合型药物分子变大，不能通过毛细血管壁,不能分布,高：分布,因此，血浆蛋白结合率,低：分布,14,结合型药物的特点,药理活性暂时消失、不被消除、是可逆性结,合,药物与血浆蛋白结合具有饱和性和竞争性,抑制,血浆蛋白结合率高，起效慢，作用弱，作,用持久,15,三）局部器官血流量,血流量大的组织、器官,分布快、多,如：脑,70ml/min,10

6、0g,血流量小的组织、器官,分布慢、少,如：脂肪,1ml/min,100g,再分布：药物首先向血流量大的器官分布,然后向血流量小的组织转移,16,四）药物与组织的亲和力,某一组织内药物分布的多少，主要和药物与,该组织的亲和力有关，如,碘,在甲状腺组织,氯喹,在肝组织,药物在靶器官的浓度，决定药物效应的强弱,17,五）体内屏障组织,1,血脑屏障,blood-brain barrier,脂溶性药物,水溶性药物,结合型药物,毛细血管壁,神经胶质细胞,18,2,胎盘屏障,placenta barrier,通透性与一般毛细血管相似，注意胎儿,中毒或畸形,3,血眼屏障,19,三、药物的代谢,药物在体内发生

7、的化学结构和药理活性的变,化，也称生物转化,一,药物代谢方式,第一步,药物,氧化、还原、水解,酶,代谢型药物,20,第二步,药物代谢物,结合,或原型药物,酶,结合药物,结合物：葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸基,21,二）药物代谢酶系,1,专一性酶（非微粒体酶,AChE,MAO,COMT,2,非专一性酶（肝脏微粒体酶,细胞色素,P,450,酶系统（肝药酶,专一性低，活性有限，存在竞争性抑制,特,个体差异大：如年龄、营养状态、病理状态,性,遗传等,可被某些药物诱导或抑制,22,三）酶的诱导与抑制,1,肝药酶诱导剂,使肝药酶活性,含量,2,肝药酶抑制剂,使肝药酶活性,含量,的药物。（苯巴比妥,的药

8、物。（氯霉素,23,四）药物代谢的结果,1,药物活性消失，极性增加（多数,2,药物活性增强：可的松,3,药物毒性增强：对硫磷,H,氢化可的松（少数,O,对氧磷（个别,24,四、药物的排泄,excretion,药物（代谢型、原型）经排泄器,官排出体外的过程,25,一）肾脏排泄,1,肾小球滤过：除结合型药物外，均可经该,途径排泄,2,肾小管重吸收：极性低、脂溶性高、非解,离型的药物及其代谢物可重吸收,26,肾小管重吸收,重吸收的动力：管腔内外药物浓度差,影响重吸收的因素,A,药物脂溶性大小,B,管腔液,PH,值：苯巴比妥中毒碱化尿液,解毒依据,27,弱酸性,弱碱性,2020/5/19,28,3,肾

9、小管主动分泌,系主动转运过程，无重吸收,弱酸性药转运系统,PG,丙磺舒,转运系统,弱碱性药转运系统（奎宁、苯丙胺,因需载体参与，具有饱和性和竞争性抑制,29,二,胆汁排泄,药物随胆汁经胆总管开口,排入十二指肠,肝肠循环,肝,肠,问题,肠肝循环使药物作用时间,胆汁引流药物作用时间,30,三）其它排泄途径,1,乳汁排泄,多见于碱性药物（乳汁,PH,值低于血浆,2,肺排泄：挥发性药物,3,唾液排泄,4,汗腺排泄,I,可经汗腺排泄,31,第三节,房室模型概念,房室模型,按药物分布速度以数学方法划分的药动学概念,一室模型,将机体作为一个整体，药物吸收后迅速分布于,全身并达到平衡,32,吸收,药物,消除,

10、logC,T,33,二室模型,血流丰富的组织，分布较快，作为中央室,血流量小的组织，分布较慢，作为周边室,药物,吸收,中央室,消除,周边室,34,logC,A,分布相,B,消除相,T,由于用房室模型问题复杂，临床应用不便,运算困难。故有逐渐放弃趋势，转向采用无,房室方法，解决实际问题,35,第四节,药物消除动力学,药物消除,elimination,即血药浓度不断衰减的,过程,药物消除,分布,代谢,排泄,药物消除类型,dC,n,-kC,n=1,一级动力学消除（恒比消除,dt,dC,零级动力学消除（恒量消除,n,-kC,n=0,dt,36,一、一级动力学消除,概念,以原血浆药物量或浓度为起点，单位

11、时间,按恒定百分比速率消除药物,例：消除速率为10%?h,1,100,1h,10,90,1h,81,1h,8.1,72.9,9,37,特点,单位时间消除量与血药浓度成正比（消,除能力未达饱和,半衰期,T,1/2,恒定，与,C,0,无关,38,二、零级消除动力学,概念,血浆药物单位时间内按恒定速度进行消除,例：某药按10mg?h,1,消除,100,1h,90,1h,80,1h,70,10,10,10,39,特点,消除能力达饱和按,Vmax,进行消除（与,C,无关,时量曲线为直线,dc,dt,-K,c,积分得,Ct= -Kt+C,0,半衰期,T,1/2,不恒定，与,C,0,成正比,t,一级,1h,

12、1h,1h,10,9,8.1,100,1h,90,1h,80,1h,70,10,10,10,零级,41,100 90 81 72.9,一级消除动力学与零级消除动力学的关系,一级消除动力学：多数药物按此型消除,零级消除动力学：药量过大（中毒）按此型消,除，当药物消除至,Vmax,以下,转为一级动力学消除,C,零级,一级,t,42,第五节,体内药物的药量,时间关系,一、血药浓度变化的时间过程,一）药,时曲线,血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规,律，称为时量关系,43,峰浓度,最小中毒浓度,最小有效浓度,潜伏期,达峰时间,2020/5/19,44,曲线下面积,area under the cur

13、ve. AUC,c,t,45,第六节,药物代谢动力学重要参数,一、消除半衰期,half life,t,1/2,血浆药物浓度下降一半所需要的时间,100,50,T,1/2,46,T,1/2,反映药物消除的快慢,T,1/2,长：药物消除慢,T,1/2,短：药物消除快,47,T,1/2,实际指导意义,1,确定给药的间隔时间（约为一个,T,1/2,2,预测停药后体内药物基本消除的时间,约为,5,个,T,1/2,48,3,预测达稳态血药浓度,Css,的时间（约为,5,个,T,1/2,Css,即间断连续给药，时量曲线呈水平波动,C,5,2,3,4,1,T,EC,二、血浆清除率,plasma clearan

14、ce,CL,即单位时间内有多少容积血浆中的药物被消除,单位,L,h,1,或,ml,min,1,L?kg,1,h,1,50,三、表观分布容积,apparent volume of distribution V,d,药物在体内分布达到平衡或稳态时，按照血药浓度推算体,内药物总量在理论上应占有的体液容积,即理论上药物在体内体液中分布的容积数,V,d,A,C,单位,L,A,药物总量,C,血药浓度,51,V,d,值反映药物在体内分布范围的广窄,V,d,值大,药物分布范围广,V,d,值小,药物分布范围窄,V,d,的计算,V,A,d,C,C,0,零时血药浓度,0,52,2020/5/19,53,四、生物利用

15、度,bioavailability,指吸收进入体循环的药物相对量（与用药,量相对）和速度,用,F,表示,F,A,D,100,A,吸收药量,D,用药量,54,口服后,AUC,绝对口服生物利用度,100,多用于药动学计算,静注,AUC,C,T,55,相对生物利用度,受试药,AUC,标准药,AUC,100,多用于评比制剂质量,c,标准药,受试药,t,56,某药三种制剂,F,相等，但,Tpeak,Cmax,Emax,不相同,2020/5/19,57,七）稳态血药浓度,Css,c,193.8,187.5,175,100,196.9,198.4,150,50,96.9,93.8,98.4,75,87.5,t,58,100,间隔期,T,1/2,2020/5/19,59,形成,Css,的条件,给药速度,RA,Css,曲线的特点：曲线水平波动,消除速度,RE,60,影响,Css,形成的因素,按恒量定时给药，需经过,5,个,T,1/2,可达,Css,增加剂量只增加波幅不缩短达,Css,的时间,c,350,300,200,150,100,t,61,缩短达,Css,的方法（给负荷计量,恒速静滴,Ass=Css,V,d,RA,ke,RA,0.693/t,1/2,1.44t,1/2,R