产科合理用药总论

1、8/9/2013,产科合理用药总论,8/9/2013,第一节 妊娠期、哺乳期药物代谢动力学特点和药物治疗总体原则,8/9/2013,3,妊娠期药代动力学特点,1. 药物的吸收 2. 药物的分布 3. 药物的消除,4,妊娠期药物的吸收,药物口服时，生物利用度与其吸收相关。 妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收减慢，达峰时间推后，生物利用度下降。 早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。 妊娠晚期血流动力学改变，可能影响皮下或肌肉注射药物的吸收,2021/3/2,妊娠期孕妇血容量约增加3550，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总

2、量平均增加8L，细胞外液增加1.5L，故妊娠期药物分布容积明显增加。 很多药物还会经胎盘向胎儿分布。 通常，相同用药剂量，孕妇血药浓度低于非孕妇,妊娠期药物的分布,2021/3/2,药物与蛋白结合,妊娠期血浆白蛋白浓度下降，很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，蛋白结合药物的能力下降，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。 体外试验非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸等,2021/3/2,妊娠期药物的代谢,妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。 妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢； 妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程

3、加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关,2021/3/2,妊娠期药物的排泄,孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50，主要经肾脏排泄的药物消除加快。 晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视,2021/3/2,在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用,药物在胎盘的转运,2021/3/2,药物在胎盘的转运部位,胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。 药物在胎盘的转运部位是血管合体膜

4、(vasculo-syncytical membrane，VSM)，药物的转运与膜的厚度呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。 妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10左右,2021/3/2,11,2021/3/2,12,胎盘转运药物的方式,简单扩散作用 葡萄糖。 主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。 胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运,2021/3/2,13,药物通过胎盘的影响因素,药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。 药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。 药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。 与蛋白的结合力

5、药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。 胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响,2021/3/2,胎儿的药代动力学特点,2021/3/2,15,药物在胎儿体内的吸收,胎盘转运 是药物的主要吸收方式，药物由脐肝胎儿全身，通过肝脏时存在首过效应。 羊膜转运药物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/101/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环,2021/3/2,16,胎儿药物的分布,血循环量对胎儿体内药物分布影响大 肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%80%脐静脉血经过肝脏，故肝脏药物浓度高； 胎儿血脑屏

6、障发育不完全，药物易进入中枢神经系统,2021/3/2,2021/3/2,一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。 正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转运,药物与胎儿血浆蛋白的结合 由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药物比例较高，易于进入组织,2021/3/2,19,胎儿的药物代谢,肝脏代谢自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢

7、药物的能力并逐渐成熟。 肝外代谢与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺,2021/3/2,胎儿药物的排泄,妊娠1114周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。 药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，如沙立度胺（反应停）致畸是因为其水溶性代谢产物在胎儿体内蓄积所致,2021/3/2,药物从母体血浆进入乳汁，排出量及速度受以下因素影响 药物游离部分的浓度梯度：梯度越高，转运越快。 药物分子量的大小：分子量越小，越容易转运。 血浆与乳汁的pH：乳汁p

8、H血浆pH。 药物的脂溶性：脂溶性高的药物容易进入乳汁,二、哺乳期药代动力学特点,药物在乳液中的含量取决于药物本身的性质，例如分子量大小、解离度，脂溶性等。 乳汁为弱酸性，弱碱性药物在乳汁中解离度高、脂溶性低，故在乳汁中含量高,2021/3/2,甲硝唑、异烟肼、红霉素和磺胺类药物在乳汁中的浓度可达乳母血药浓度的50%。 由于新生儿肝脏的代谢能力和肾脏的排泄能力都较差，由哺乳所摄入的药物，可因蓄积而造成中毒,2021/3/2,妊娠期合理用药问题,2021/3/2,药物对妊娠的影响,1.受精后1周着床，2周形成胚泡： 这一阶段是“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。 2.受精后3-8周(停经3

9、1-71天)是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生严重畸形。 3.受精8周以后至14周仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些畸形（腭和生殖器）。 4.孕16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能异常或出生后生存适应不良,2021/3/2,畸形主要发生在器官形成期 妊娠4个月以后，药物致畸的敏感性降低，对尚未分化完全的器官仍有可能受损，如神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。 有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌,2021/3/2,药

10、物对胎儿毒性的判断,一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度 三、药物暴露的时间 四、母亲、胎儿、胎盘的生理状态 五、母亲、胎儿的个体基本遗传结构的影响 六、其它化学药物的影响,2021/3/2,对动物实验致畸的评估问题,所用的药量均远高于治疗量。 实验动物的数量往往有限。 不同动物对药物的反应不同。 （例如反应停） 动物可发生致畸作用而人类则无（药物致畸具有物种特异性,三、妊娠期用药原则,适应症必须明确 有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。 尽量在妊娠足四个月后开始用药。 必要时监测血药浓度。 小剂量有效的避免用大剂量。 早孕期间避免使用C类、D

11、类药物。 若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。 单药有效的避免联合用药,四、哺乳期用药原则,关注婴儿乳汁摄取的药量 选用适当药物： 尽量选用成熟老药； 进行药物分析研究 重视社会性药物的影响：违禁药物、农药等,第二节 孕妇用药分级与妊娠期、哺乳期禁用和慎用的药物,一、妊娠期药物安全性分级,美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类,A类：在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险( 并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据) ，可能对胎儿的伤害极小，如推荐剂量的维生素。 B类：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕

12、妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应( 较不育为轻) ，但在早孕妇女的对照组中并不能肯定其副反应( 并在孕中、晚期妊娠亦无危险的证据) 。如青霉素、头孢菌素等,2021/3/2,妊娠期药物安全性分级,C类：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。 D类：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但尽管有害，对孕妇需肯定其有利，方予应用( 如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效) 。如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等,2021/3/2,妊娠期药物

13、安全性分级,X类：动物或人的研究中已证实可使胎儿异常，或基于人类的经验知其对胎儿有危险，妊娠期禁用的药物。（例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。,2021/3/2,妊娠期药物安全性分级,二、妊娠期禁用或慎用的药物,一） 处方药 1.抗肿瘤药：如必须使用，应避开孕早期及避免联合用药。 2. 激素类：雌激素、人工合成孕激素、雄激素。肾上腺皮质激素、促皮质激素（早孕期禁用）。 3. 抗糖尿病药物：胰岛素、降糖口服药 4. 抗疟药：乙胺嘧啶、氯喹 。 5. 镇静、安定和抗抑郁药: 氯丙嗪、氟哌啶醇、地西泮、丙咪嗪、苯妥英钠、苯巴比妥、苯丙胺。 6. 抗凝血药：双香

14、豆素、华法林。 7. 四环素类：四环素 8. 抗结核药: 异烟肼、利福平 9. 其它：P424,2021/3/2,附：激素类,乙烯雌酚（X）：妊娠期禁用。 孕激素：天然孕酮（黄体酮）未发现有致畸作用。可用。人工合成的孕激素均属D类药物，有弱致畸作用，孕期避免使用。 雄激素：孕期禁用。 口服避孕药（X）：停药6个月后妊娠。 丹那唑（X）：孕期禁用，微弱的雄激素作用，对男婴无明显副作用,米非司酮（X）：药物流产失败者应终止妊娠。 克罗米芬（X）：一但发现妊娠，立即停药。 肾上腺皮质激素（D）：动物实验有致畸作用，人类未发现。孕期长期大量应用应注意对胎儿、新生儿肾上腺皮质功能的影响。 地塞米松（C）

15、：促胎肺成熟应单疗程使用。 孕妇可选用B类药泼尼松、泼尼松龙,2021/3/2,附：降糖药,胰岛素（B）：分子量大，不易通过胎盘，较安全 口服降糖药（D）：孕期避免使用，DM患者孕前调整血糖应使用胰岛素,附：抗疟药,氯喹(D)：预防性应用氯喹，子代先天性畸形发病率不上升。氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。 乙胺嘧啶：治疗疟疾和弓形虫病，用药需补充甲酰四氢叶酸。 抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定，应禁用,2021/3/2,附：镇静药,氯丙嗪、异丙嗪（C）：先天畸形发生率不增高，分娩过程应注意对新生儿呼吸抑制作用，可引起肌张力低下。 巴比妥类（D）：苯巴比妥可能影响胚胎发育，可通过胎盘

16、，孕期长期大量应用可出现FGR、呼吸抑制等，孕期慎用。司可巴比妥在妊娠期使用相对安全。 地西泮（D）：其代谢产物在胎儿的血浓度较母体高，可引起胎儿心率减慢，新生儿Apgar评分低，高胆红素血症，肌张力减低、低体温等，但药物可以控制。避免临产后大量使用。 眠尔通：可能致畸，慎用。 水合氯醛（C）：作用缓和，引起先天畸形的几率很小,2021/3/2,附：抗癫痫药,多数（苯妥英、三甲双酮、卡马西平、丙戊酸）为致畸因子，妊娠期使用应权衡利弊。癫痫本身也是诱发先天畸形的危险因素。 苯巴比妥：临床较常用，相对安全，可引起药物性维生素K缺乏。与先天畸形危险度升高相关， 卡马西平: 相对安全,抗癫痫药物阻止叶

17、酸代谢， 服用：苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸等常伴有叶酸缺乏（Donaldson,1989）。 研究报告显示： 癫痫患者在妊娠前，叶酸水平下降，服用叶酸后，叶酸水平上升。妊娠后致畸率下降（动物及人）。 英国亦有补充叶酸4mg/日，可降低畸形率的报告,抗癫痫药物用药时间问题 早期妊娠时用药致畸率升高 中、晚期妊娠时用药与无癫痫者相同（Annegers等，1978） 多种药物联合治疗增加致畸约为1.6-4,2倍（Hauser等，1990,三环类抗抑郁剂,抗抑郁药中三环类抗抑郁药为常用药物，有致畸报告。 特别是在早孕时用药，大数量调查59周为高发时间（Rowe）。 该类药尚可发生直立性低血压

18、，严重时影响子宫胎盘血流,三环类抗抑郁剂（Tricyclic Antidepressants,阿米替林 Amitriptyline D 氯哌氧 Amoxapine D 氯丙咪嗪 Clomipramine D 多虑平 Doxepin C 去甲咪嗪 Desipramine C 丙咪嗪 Imipramine D 去甲替林 Nortriptyline D,抗精神病药物 （Antipsychotics） 氯丙嗪 Chlorpromazine C 甲硫哒嗪 Thioridazine C 氯氮平 Clozapine B 美索哒嗪 Mesoridazine C 克塞平 Loxapine C 羟派氯丙嗪 Per

19、phenazine C （奋乃静） 氨砜噻吨 Thiothixene C 三氟丙嗪 Trifluperazine C 氟哌啶醇 Haloperidol C 氟奋乃静 Fluphenazine C,2021/3/2,抗凝药,肝素（C）：分子量大，不通过胎盘。长期使用者与骨质疏松、血小板减少相关，需补充钙剂。 普通肝素（C） 分子量12000-15000 低分子肝素（B） 分子量4000-6000,双香豆素（D）：可通过胎盘，有致畸作用，晚期应用可致胎儿、新生儿出血倾向。孕期避免使用。 华法林（Warfarin）对胎儿不良作用 (首三个月，15-25) 鼻不发育骨骼点采样变化 脑积水、小头畸形 生

20、长迟缓、发育迟缓,链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害； 氯霉素可导致“灰婴综合征”； 四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓； 呋喃妥因可能导致溶血； 磺胺类药物致核黄疸。 这些药物妊娠期不宜应用,以下抗生素须引起足够重视,2021/3/2,2021/3/2,附：抗结核药,孕期首选乙胺丁醇（B） 利福平（C）动物实验有致畸，人类未发现，慎用。 异烟肼（C）代谢产物乙酰异烟肼可引起肝中毒，慎用,二）非处方药,解热、镇痛药 镇静助眠药 抗过敏与抗眩晕药 抗酸药与胃粘膜保护药 胃肠促动力药 缓泻药 驱肠虫药 利胆药,感冒用药 镇咳药 平喘药 维生素与矿物质 皮肤科用药 五官科用药 妇科用药 避孕

21、药,2021/3/2,4.5. 胃肠道药物,抗酸药：孕期治疗剂量对胎儿几乎没有危险。 H2受体拮抗剂：治疗消化道溃疡和一般抗酸药不能治愈的胃液返流性疾病。能通过胎盘，但孕早期应用未见子代先天畸形率上升。妊娠后半期使用安全。 质子泵抑制剂：整个妊娠期均可使用奥美拉唑，艾美拉唑亦可能是安全的。 止吐药,2021/3/2,止吐药 吩噻嗪类（D）及其衍生物：氯丙嗪、异丙嗪、氯吡嗪，妊娠早期应用，子代先天畸形危险度未见上升。 多西拉敏-吡多醇（盐酸双环胺） 5-HT3受体拮抗剂（B）：动物实验证实不是致畸原，人类流行病学资料未见发表。 西沙必利（C）甲氧氯普胺（B）：治疗消化道返流性疾病,11. 平喘药

22、,氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属C类药； 近年应用拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。 当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用,2021/3/2,2021/3/2,12.维生素类药,维生素A（A/X）：服用过量（15000IU/d）可致胎儿骨骼发育异常或先天性白内障。 维生素D3、D2（A/D）：服用过量可致胎儿、新生儿血钙过高，智力发育障碍,Vit A异构体治疗皮肤病,异维甲酸（Istretinoin）可导致严重的先天畸形。半衰期96h，可在早孕阶段致畸，腭裂、眼距过远、心脏及大血管畸形、小耳或无耳。 57例早孕时用，16

23、%流产，19%有大畸形。（Lammer等，1987） 芳香维甲酸受孕前12m停药仍可能导致新生儿中枢神经和颅面发育畸形。 阿昔曲丁半衰期3d，孕期禁用，受孕前14d停用不增加畸形发生率,2021/3/2,抗微生物药抗生素,所有青霉素类抗生素均为安全的 胎儿血中青霉素浓度接近成人的治疗浓度，因此青霉素家族成为治疗妊娠期梅毒和预防先天性梅毒的一线药物。 头孢菌素 多为B类，可通过胎盘，半衰期较非孕期短，较安全。为治疗妊娠妇女严重感染性疾病的常用药,大环内酯类 红霉素（B类）不能大量通过胎盘，安全。但不能用于治疗胎儿疾病。 阿奇霉素用于治疗细菌、衣原体感染，克拉霉素用于治疗呼吸道及其他系统感染，目前

24、无引起先天畸形的报道，较安全,2021/3/2,抗微生物药抗生素,氨基糖甙类 可通过胎盘，链霉素（D）孕期避免使用，庆大霉素（C）必要时可应用。 四环素类（D）易通过胎盘和进入乳汁，孕期哺乳期禁用。 酰胺醇类 氯霉素（C）孕期哺乳期均禁用。 喹诺酮类作用机制为抑制细菌DNA旋转酶 诺氟沙星、环丙沙星（C），孕期不建议使用 磺胺类（C）可通过胎盘，与胆红素竞争结合位点，孕晚期或分娩前应用可增加未成熟儿高胆红素血症的发生。孕期使用可能具有抗叶酸作用。孕期慎用，孕晚期避免使用,2021/3/2,抗微生物药抗生素,克林霉素（B）用于治疗厌氧菌感染，可通过胎盘，但未发现致畸作用，孕期应用较安全。 呋喃妥

25、因（B）治疗泌尿系感染的首选药物，孕期应用较安全。 氨曲南、单酰胺菌素（B）与氨基糖甙类活性相似，但无肾毒性及耳毒性。 甲氧苄氨嘧啶（C） (TMP)磺胺曾效剂,2021/3/2,抗微生物药,抗病毒药 阿昔洛韦（C）是治疗妊娠期生殖道疱疹的常规药物，对严重水痘感染也有效果，局部用药对胚胎发育几乎无影响。 利巴韦林（三氮唑核苷、病毒唑）（X）在动物中为致畸因子，缺乏人类研究资料，禁用。如果应用产前检查筛查项目包括评估中枢神经系统、颅面、眼、体壁及骨骼发育。 齐多夫定（C）可显著降低HIV滴度，减少垂直传播的风险，预防先天性HIV感染，在治疗HIV感染引起的胎儿疾病方面，利大于弊。可用于孕期HIV患者,抗真菌药 克霉唑（B）制霉菌素（B）咪康唑（C）用于治疗妊娠期真菌感染，大样本研究显示妊娠期应用后子代先天畸形发生率与一般人群相比无上升。依曲康唑（C）缺乏相关研究，慎用,2021/3/2,抗微生物药-抗寄生虫药,硝基咪唑类药物：甲硝唑（B）被美国疾病控制与预防中心（Center for Disease Control and Prevention）（1998）建议作为治疗