药物洗脱支架血栓的防治.ppt

1、药物洗脱支架血栓的防治,解放军第二五四医院 浦奎,介入治疗是冠心病的主要治疗措施，可以明显改善预后 ，同时，介入术后并发症也日益引起重视，其中支架内血栓形成(stent thrombosis,ST)是最严重的术后并发症之一,支架内血栓形成的定义和发生率,研究发现，急性和亚急性血栓的发生率为1.4,晚期血栓发生率为0.8。在金属裸支架（bare metal stents，BMS）的时代，ST的发生率为1.2 。随着高压球囊及强效抗血小板药物的广泛应用，其发生率降低至0.7 。 在药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）的时代，ST 的发生率没有明显增加,尽管其发生率低，但是后

2、果很严重，病死率高达20-25 。 支架内血栓形成的病人与未形成血栓者相比，1年内心源性死亡、心肌梗死和靶血管再次血运重建率明显增高 。能否及时的发现与恰当的诊治直接关系患者的预后与生命,根据美国和欧洲学者组成的学术研究会提出的支架血栓的定义，支架内血栓分为确定的、可能的和不能排除的三类。 具体标准为,1）确定的支架血栓 确定的支架血栓是经血管造影术或病理尸解确诊的，血管造影术确诊是指支架段（含近端和远端5mm以内）发生的血栓，并且在48小时内有以下至少1种情况发生,休息时有急性缺血症状（典型胸痛20min）、 心电图提示急性心肌缺血或心肌标志物的典型变化。 病理确诊是尸检报告确定支架内有新近

3、血栓形成,2）可能的支架内血栓： 支架置入术后30天内不明原因死亡或术后任何时期无明确原因发生的支架置入的血管所支配区域的急性缺血,3）不能排除的支架内血栓： 从支架置入后30天一直到随访结束时期内不明原因的死亡,ARC 对支架血栓的定义,1 month,1 year,急性 1天,1个月 晚期血栓 1年,亚急性 1天 - 1个月,早期血栓 1 个月,晚晚期血栓 1年,0 天 到1天 急性支架血栓 1天 到1个月 亚急性支架血栓 1个月 到1年 晚期支架血栓 1年 晚晚期支架血栓,Cutlip D et al. Circulation. 2007;115:2344-2351,支架内血栓形成的机制

4、,支架内血栓形成需要多种复杂因素参与，而且不同时期发生血栓有不同的机制和危险因素,早期（急性、亚急性）支架内血栓形成可能主要与操作有关。 球囊机械扩张、挤压、导致局部动脉损伤，粥样硬化斑块破裂，血管内膜甚至中膜损伤，内皮下促凝结构暴露，释放血管性假性血友病因子（vWF）等粘连蛋白，导致血小板粘附、聚集和激活，且激活的血小板释放血栓素A2,（TXA2）、5-羟色胺、二磷酸腺苷（ADP）及血小板因子，使血小板进一步聚集，形成血栓,此外，金属支架作为异物，其表面的阳离子电荷作用可明显增加血小板的激活和血凝过程，血小板在其表面沉积，金属支架表面生物、血流相容性降低，诱发支架内血栓形成,晚期和迟发晚期血

5、栓形成的主要机制是支架置入血管段内皮化不全。 内皮细胞具有抑制血小板聚集、纤维素沉积的作用，是血管内血栓形成的天然屏障。药物涂层（主要是雷帕霉素和紫杉醇）在抑制平滑肌细胞的迁移、增生而减少支架内再狭窄的同时，对内皮细胞的增殖也会有抑制作用， DES置入部位内皮覆盖不全减弱或消除了内皮预防血栓形成的天然屏障作用，促进支架血栓的发生,支架内血栓还与DES置入后内皮功能异常有关，DES置入可减弱支架相邻血管段乙酰胆碱和运动介导的血管舒张反应，血管收缩改变了冠状动脉的血流速度，从而促进了血栓的形成,Cypher,Taxus,BxVelocity,Express,支架的不可降解聚合物引起的炎症反应也是影

6、响内皮愈合导致血栓形成的原因之一。 有研究发现，发生支架血栓的局部血管壁具有共同的炎性反应，形态学上表现为局部CD45+淋巴细胞和嗜酸性粒细胞聚集为主的高敏免疫反应，高敏反应多发生于DES置入4个月后，此时洗脱药物基本上释放完毕，因此推测其发生最有可能与DES多聚载体有关,支架内血栓形成易发的临床和病变特点 BMS时代就发现，具有某些临床及病变特点的患者支架血栓发生的风险高,这些临床特点与DES的血栓形成也密切相关。综合各项研究结果相关预测因素，病变特征包括左主干病变、长支架复杂病变、多处病变、重叠支架、开口或分叉病变、小血管及支架置入效果欠佳等,患者临床特征包括高龄、急性冠脉综合征、糖尿病、

7、左室功能障碍、控制不良的高血压、既往接受过近距离放射治疗及肾功能不全等，均是DES血栓形成的高危因素,介入操作因素： 支架覆盖病变不完全、支架贴壁不良、术后持续存在的夹层、支架置入前存在血栓、慢血流或血管壁组织塌陷等也是血栓形成的危险因素。 血管内超声的研究结果显示，支架置入后的管腔形态不满意是术后亚急性血栓形成的主要预测因素,支架贴壁不良可以是早期操作中遗留的状况，也可能是血管壁发生了正性重构甚至是形成冠状动脉瘤。研究显示置入DES晚期支架贴壁不良发生率高达12,IVUS检查结果提示VLST患者支架贴壁不良发生率更高。因此，获得性晚期支架贴壁不良可能是VLST的主要原因之一,支架贴壁不良,抗

8、血小板药物因素对支架血栓的影响 相当一部分病人对抗血小板药物阿司匹林和（或）氯吡咯雷治疗反应低下，表现为服用常规剂量的上述 抗血小板药物达不到期望的治疗效果。部分临床研究提示阿司匹林和氯吡格雷抵抗与支架血栓发生密切相关。抗血小板药物抵抗机制是多方面的，目前普遍认为药物相互作用、细胞及基因因素影响了抗血小板治疗的抵抗或失败,支架内血栓形成的治疗,支架内血栓形成一般具有以下特点: (1)血栓形成时间相对集中于术后较早期，平均(3.84.1) d ; ( 2)起病急骤，多表现为心绞痛、或心脏骤停; ( 3)心电图提示支架供血区心肌缺血或梗死 ( 4)造影全部可见支架内存在血栓影像,因此，认真细致观察

9、患者病情变化，具有较强诊断意识，结合病史，早期确诊支架内血栓形成是容易实现的,支架内血栓一旦形成，静脉溶栓治疗效果不肯定，再次介入治疗仍是最为快捷有效的方法。首选非顺应性球囊反复高压扩张支架内血栓部位，将血栓挤碎。如反复挤压后支架内近端或远端一侧仍有明显血栓影像则应考虑有内膜撕裂的可能，必要时可再置入支架,血栓影像消失血流恢复正常常后，不要急于结束手术，应继续留观1-2h如有新生血栓出现，可于冠状动脉内注入尿激酶进行溶栓治疗，再辅以球囊扩张。 对于早期发生心室颤动的患者可在尽早实施心肺复苏的同时行急诊介入治疗。 冠脉内血栓抽吸是支架内血栓形成的重要措施。 IVUS及OCT在支架内血栓形成后的再

10、次血运重建中起着重要作用,支架内血栓的预防,合理的临床决策 术前评估患者及最佳抗血小板抗凝治疗。手术前评估支架血栓的风险，对存在容易发生支架血栓的临床情况或病变特征的患者，术前应充分抗血小板治疗,如下病人不能进行支架置入或置入DES： 出血风险高， 择期外科手术， 胃肠功能紊乱不能吸收氯吡格雷需口服抗凝药、 不能解释的血小板减少症、 氯吡格雷过敏、耐药而不能坚持长期双联抗血小板治疗的患者,在经皮冠状动脉介入治疗前应服用阿司匹林75-325mg并应给予有效负荷剂量（至少在经皮冠状动脉介入术前6h给予300mg）氯吡格雷，必要时在经皮冠状动脉介入治疗时联合应用GPb/a受体拮抗剂。对于复杂病变或多

11、枚支架置入术后给予肝素或低分子肝素治疗对减少支架内血栓形成也是安全有效的,术中尽量减少或避免与血栓形成有关的操作因素。置入支架前应避免触摸支架表面，避免用力推送支架，避免损伤支架表面涂层药物，充分预扩张，选择合适大小的支架，定位准确，充分覆盖整个病变，必要时应用高压球囊后扩张，使支架充分膨胀和贴壁良好,由于多层DES重叠会进一步加重内皮化延迟，所以如果能够使用一枚支架处理病变尽量避免多枚的重叠,研究显示，IVUS指导下置入支架大大改善了支架膨胀和贴壁效果，使靶血管重建率降低，而且，IVUS指导下置入DES可减少支架血栓的发生，所以，在支架血栓形成的高危人群冠脉介入治疗术中应用IVUS指导DES

12、置入可能有助于提高DES的临床效果,术后持续有效的双联抗血小板治疗。 中断双联抗血小板治疗是DES发生晚期和极晚期血栓的最重要的危险因素之一。指南推荐，DES术后如无出血风险，氯吡格雷应至少服用1年,对于糖尿病、多支病变、复杂病变、慢性肾脏疾病或有血液高凝状态者，可视病情，双联抗血小板药物可适当增加负荷剂量，如阿司匹林300mg/d，氯吡格雷150mg/d，1个月后调整为常规剂量维持。还可加用西洛他唑三联抗血小板治疗，以针对不同血小板聚集机制，发挥协同互补作用，提高疗效。但具体剂量把握和治疗时间的选择，应依据病情采用个体化治疗,坚持双联抗血小板治疗的患者中仍有发生支架血栓的现象。此类患者可根据

13、测定血小板聚集率等相关检查，以调整剂量或更换抗血小板药物。 包括：阿派沙班（apixaban），普拉格雷（prasugral）和替格瑞洛（ticagrdor）坎格雷拉（cangrelor）西洛他唑,新型药物洗脱支架的研发 设计新型药物支架，包括新的涂层材料、内皮细胞搏获技术乃至无涂层载药技术，会减少支架内血栓的风险,1）药物方面可以开发新的药物，既能抑制内膜增生又能促进血管内皮化，也可以联合用药，或者制成非对称双药物涂层支架。 （2）支架方面可以使用无聚合物载体支架，是指在裸支架上雕刻有凹槽，药物直接储藏在凹槽中缓慢释放，提高了支架的生物相容性,3）完全可降解支架，是指不仅聚合物载体可完全降解

14、，金属支架平台也可以在发挥完支撑作用后完全降解。在未来，完全可降解支架是一种必然的发展趋势。 （4）捕获内皮祖细胞的CD34抗体支架。内皮祖细胞捕获支架可以缩短药物支架置入后的再内皮化过程，有望降低血栓事件的发生率和减少抗血小板药物的应用,5）磁化支架，该支架对体外培养的内皮祖细胞进行磁化处理，利用磁场原理增强细胞的捕获，也起到加速局部内皮化的作用,他汀类药物对支架内血栓的防治作用,他汀类药物是最为有效和经典的降脂药，许多研究表明，他汀类药物对血管内皮具有保护作用。他汀类药物是“内源性NO供体”或增强剂，维持内皮细胞内部和表面的NO的生理水平,同时他汀类药物能够促进内皮细胞再生，改善内皮细胞功能，降低血小板粘附作用，从而抑制血栓形成。研究表明，脂溶性他汀类药物可抑制人体巨噬细胞基因的表达，能减少血小板膜胆固醇含量，降低血小板TXA2的产生，从而降低血小板的反应性，明显抑制血小板的聚集,结语,支架内血栓形成是PCI手术严重并发症。如处理不及时常会导致心肌梗死或致死等不良心脏事件，需高度重视，预防其发生