分子生物学：肿瘤

1、项目背景,19世纪，德国病理学家Virchow提出，炎症和癌症是息息相关的。此后的研究发现，仅有极少量癌症是由胚系基因突变造成，而90%以上均是由环境和细胞突变造成。 目前研究显示，20%的肿瘤是由慢性炎症引起，约30%肿瘤由于吸烟或吸入污染物引起，35%由饮食习惯造成,抵抗细胞死亡,持续的生长信号,逃避生长抑制,激活侵袭转移,进行永生化复制,诱导新生血管,肿瘤发生发展的特性,Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74,Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74,

2、细胞能量异常,逃避免疫攻击,基因组不稳定和突变,肿瘤促进炎症,炎-癌链：肿瘤防治的重要基础,1、肿瘤微环境中各种细胞 先天性免疫细胞 巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、 骨髓样抑制细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞等 后天免疫细胞 T、B淋巴细胞 肿瘤细胞 间质细胞 纤维细胞、内皮细胞、周细胞、间充质细胞等,Qian BZ, Pollard JW. Cell. 2010;141(1):39-51. Colotta F, Mantovani A. Carcinogenesis. 2009;30(7):1073-81,2、肿瘤微环境中各类分子 （1）控制肿瘤信号通路 细胞因子 IL-1、TNF、IL-6

3、、IL-23等 趋化因子 CCL2, CCL5, CCL7, CCL18, CXCL1, CXCL2, CXCL8, CXCR4等 转录因子 AP-1、NF-KB、STAT3等 免疫黏附分子 CD147, integrin, EpCAM, CD28, CD80等,Qian BZ, Pollard JW. Cell. 2010;141(1):39-51. Colotta F, Mantovani A. Carcinogenesis. 2009;30(7):1073-81,2）癌基因、抑癌基因,癌基因,RAS MYC,募集白细胞 促进肿瘤,细胞因子 趋化因子,抑癌基因,NF-B STAT3,干扰p

4、53合成 降低p53作用,抗凋亡蛋白 细胞周期蛋白,促进,3、炎-癌生物信号交互，促进肿瘤细胞增殖，同时抵抗细胞死亡（Resisting Cell Death,多细胞生物的发育及生存依赖于其细胞分裂增殖和死亡之间的平衡，一旦这种平衡被打破，就会发生胚胎发育异常、退行性疾病以及癌症等。多种的生理生长调控机制都和细胞的增生和细胞凋亡等参与的组织稳态密切相关。可见，抵抗肿瘤细胞死亡途径可能是肿瘤进展的基本因素。 Many physiological growth-control mechanisms that govern cell proliferation and tissue homeosta

5、sis are linked to apoptosis. Therefore, resistance of tumor cells to apoptosis might be an essential feature of cancer development,Igney FH, Krammer PH. Nat Rev Cancer. 2002 Apr;2(4):277-88,肿瘤细胞凋亡受阻 凋亡途径缺陷、过表达抗凋亡蛋白、失活促凋亡基因,抑制细胞凋亡,分泌炎性因子 激活多种信号偶联途径,Todaro M, Stassi G. Cell Stem Cell. 2007 Oct 11;1(4)

6、:389-402,Bcl-2调节蛋白家族与细胞凋亡 肿瘤高表达抗凋亡调节因子： Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1、A1等 Bcl-2与促凋亡蛋白(Bax和Bak)结合抑制凋亡,C-myc基因表达的失调与细胞凋亡 细胞发生凋亡的速度及其对诱导因素的敏感性均依赖于细胞Myc蛋白的含量。肿瘤细胞可以通过调控Myc基因（癌基因）抵抗凋亡,Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74,肿瘤重塑免疫抑制 肿瘤生存的炎症环境和免疫监视可以共存 NK细胞和T细胞：免疫监视+诱导肿瘤,肿 瘤 细 胞,免疫原性降低 同源细胞选择,调整免疫反应 和免疫应答,改变肿瘤抗原 表达程序,免疫抑制型环境,M1型 巨噬细胞,M2型 巨噬细胞,EGF、TGF、IL-6 IL-10、CCL18、CCL22,肿瘤细胞 “驯化,促进肿瘤进展,肿瘤微环境及肿瘤相关巨噬细胞,肿瘤治疗引发相关性炎症,浸润性 白细胞,炎症细胞因子 化学因子,E选择素 ICAM-l,肿瘤相关 巨噬细胞,促进肿瘤 血管生成,化学因