MDS治疗经验分享-常红PPT[行业培训]

1、达珂治疗MDS经验分享,四川大学华西医院血液科 常 红 2014年2-25,1,专业课件,适应症】 Dacogen适用于IPSS评分系统中中危-2和高危的 初治，复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者，包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多转变型，慢性粒-单核细胞白血病 。 中国国家食品药品监督管理局，2008年9月28日,FDA/sFDA对达珂治疗推荐,Indications 】 Dacogen is indicated for treatment of patients with

2、myelodysplastic syndromes (MDS) including previously treated and untreated, de novo and secondary MDS of all French-American-British subtypes (refractory anemia, refractory anemia with ringed sideroblasts, refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation,

3、and chronic myelomonocytic leukemia) and Intermediate-1, Intermediate-2, and High-Risk International Prognostic Scoring System groups. FDA, May 2006,2,专业课件,IPSS分型与预后,注: *预后良好核型: 正常核型, - Y, 5q -， 20q - ; （70%） * 预后不良核型:复杂核型异常( 3种异常) , 7号染色体异常; （16%） *预后中间核型: 除上述2类以外的其他核型异常（14%） (处于“复杂”核型者除具有其它异常外，大多数

4、都存在染色体5或7的异常) #血细胞减少：中性粒细胞计数1,800/mcL，血小板 100,000/mcL，血红蛋白 10g/dL,2013 NCCN指南,现阶段MDS的治疗目标,国际工作组（IWG）推荐，针对不同危险度MDS患者，治疗目标不同,Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al. Blood. 2006; 108(2):419-425,支持治疗 免疫调节剂（来那度胺） 免疫抑制剂（CSA/ATG） 生长因子（G-CSF/EPO） 去甲基化治疗,支持治疗 化疗 去甲基化治疗 移植,4,专业课件,低危MDS、中危-1,非Del（5q,诊断MDS,

5、来那度胺,地西他滨 或临床试验,治疗选择,有症状的贫血,Del（5q,EPO500 mu/ml,EPOG-csf,有IST有效指征ATG/CSA 无IST有效指征地西他滨,EPO500 mu/ml,临床相关的 血小板、 中性粒细胞减少,2013 NCCN中低危MDS治疗指南,地西他滨在FDA的适应症包括了Int-I, Int-II及High Risk的MDS人群 *来那度胺在美国只获批用于低危MDS、贫血和5q-的治疗,5,专业课件,中低危MDS的治疗的选择,6,专业课件,中低危MDS的治疗的选择,7,专业课件,2013 NCCN中高危MDS治疗指南,预后分层,治疗,WPSS:高，极高,是,否

6、,高强度治疗患者,骨髓 移植,如果复发,地西他滨/阿扎胞苷 或临床试验,IPSS:中危-2，高危,不适合高强度治疗患者,缓解,继续,临床试验 或 支持治疗,无反应或 复发,地西他滨/阿扎胞苷 或临床试验或高强度的化疗,地西他滨/阿扎胞苷 或 临床试验,Allo-HSCTKK,II,KK,II 地西他滨可作为移植前桥接治疗,8,专业课件,中高危MDS的治疗的选择,9,专业课件,骨髓移植在MDS治疗中的应用,Jorge Sierra et al.blood.2002.100:1997-2004,10,专业课件,高缓解率及生存率地西他滨临床试验数据,Cancer 2006;106:1794；J Cl

7、in Oncol 27:3842-3848.；Haematologica 2011;96(10):1441-1447,11,专业课件,达珂敌我识别 双管齐下,12,专业课件,诊断明确的MDS患者 (包括需要治疗的CMML的患者) 初治、病程短：初次治疗、未经其它药物（尤其是化疗）治疗的患者；患者病程短，确诊mds不超过1年。 基础条件良好：无严重的感染（或感染已经控制）及脏器功能不全等的合并症 MDS-RAEB的患者（原始细胞5%） CMML患者,什么样子的MDS患者达珂治疗容易成功,13,专业课件,影响疗效和生存期预后的因素(患者条件,影响IWG CR的不良预后因素 : 之前接受过 MDS治

8、疗 确诊为MDS 而不是CMML MDS病程过长 有0或1，2或3种不良因素受试者的CR率分别为53%, 16%, 和 7% 影响生存期的不良预后因素: 染色体5 或 7 异常(不包括单独的5q-综合征) 年龄较大 之前接受过MDS治疗，不包括生长因子 有0，1或2或3种不良因素的受试者18个月生存率分别为82%, 50%, 和 33,Kantarjian, Cancer, 2007;109:265-273,14,专业课件,病例1,患者谢某，男性，51岁， 主诉: 头晕、乏力、消瘦6月余 病史：患者6月前出现头晕、乏力伴消瘦、纳差，活动后心悸，就诊于当地某医院，发现全血细胞减少：WBC2.24

9、109/L,Hb86g/L,PLT40109/L; ，当地行骨穿检查：原始细胞3%，可见粒细胞发育异常。未行染色体检查，考虑诊断为“骨髓增生异常综合征”，并给予以叶酸、维生素B12以及调节免疫、偶尔输血，病情未有好转，无发热等其它症状。后就诊于我院,15,专业课件,病例1,患者谢某，男性，51岁， 主诉: 头晕、乏力、消瘦6月余 病史：患者6月前出现头晕、乏力伴消瘦、纳差，活动后心悸，就诊于当地某医院，发现全血细胞减少：WBC2.24109/L,Hb86g/L,PLT40109/L; ，当地行骨穿检查：原始细胞3%，可见粒细胞发育异常。未行染色体检查，考虑诊断为“骨髓增生异常综合征”，并给予以

10、叶酸、维生素B12以及调节免疫、偶尔输血，病情未有好转，无发热等其它症状。后就诊于我院,16,专业课件,病例1：实验室检查,外周血细胞计数: WBC 2.39109/L,Hb80g/L,PLT 39109/L; 骨髓象:增生活跃,粒单系占47.0%,原幼单占 8.5%,红系占10.5%,巨核细胞10个，考虑 MDS骨髓象; 骨髓病理:可见ALIP现象,无骨髓纤维化。 染色体：+8【4】 胸片：未见异常,17,专业课件,病例1 1.初治、病程短： 病史：小于1年的病史； 既往治疗：无化疗，少量的支持治疗及免疫治疗； 2.基础条件良好 无严重感染 3.MDS-RAEB的患者（原始细胞5%）、 CM

11、ML患者 分型MDS-RAEB 1,达珂治疗有效率高的患者条件,18,专业课件,早起起效，后继维持单药治疗继续缓解（病例1,红细胞输注(U) 0 14 1 0 0 0,血小板输注(袋) 0 9 0 0 0 0,感染 无 有 无 无 无 无,19,专业课件,起效过程：中性粒细胞变化与感染的预防,用药后2周左右患者血象降至最低点，出现粒细胞缺乏，保护性隔离和预防性应用抗生素及G-CSF的应用作为整体治疗方案的一部分是必要的 常见非血液学不良反应为感染（真菌性肺炎，口腔及肛周感染），消化道反应不明显 不良反应主要发生在第一疗程，治疗有效后不良反应明显减少：感染明显减少，红细胞输注及血小板输注亦明显减

12、少,G-csf 预防感染,感染,G-csf 预防感染,感染,20,专业课件,病例2,患者吴某，女性，60岁， 主诉: 面色苍白、乏力1年半,间断发热3个月 病史：患者1年半前出现面色苍白伴乏力，无纳差、恶心,偶有黑便，当地医院就诊，发现全血细胞减少：WBC 3.35109/L,Hb 75g/L,PLT 66109/L; 行骨穿检查：可见原始细胞比例3%，粒系核桨发育不平衡，考虑病态造血骨髓象，考虑“骨髓增生异常综合征”不除外。间断抗生素对症抗炎，应用环孢素、安雄治疗，间断输血，患者乏力无好转，病情逐渐加重，输血并需补充血小板。3月前出现发热，伴咳嗽、咳痰，给予抗生素治疗略有好转，现求进一步治疗

13、，就诊于我院,21,专业课件,病例2,患者吴某，女性，60岁， 主诉: 面色苍白、乏力1年半,间断发热3个月 病史：患者1年半前出现面色苍白伴乏力，无纳差、恶心,偶有黑便，当地医院就诊，发现全血细胞减少：WBC 3.35109/L,Hb 75g/L,PLT 66109/L; 行骨穿检查：可见原始细胞比例3%，粒系核桨发育不平衡，考虑病态造血骨髓象，考虑“骨髓增生异常综合征”不除外。间断抗生素对症抗炎，应用环孢素、安雄治疗，间断输血，患者乏力无好转，病情逐渐加重，输血并需补充血小板。3月前出现发热，伴咳嗽、咳痰，给予抗生素治疗略有好转，现求进一步治疗，就诊于我院,22,专业课件,病例2：实验室检

14、查,外周血细胞计数: WBC 3.31109/L,Hb70g/L,PLT 44109/L（输血小板后）; 骨髓象:增生活跃,粒单系占33.0%,原幼粒+原幼稚单核细胞占13.5%，粒系可见空泡、胞浆颗粒增多增粗,红系占22.5%,巨核细胞18个; 骨髓病理:骨髓增生活跃,未见骨髓纤维化。 染色体：del74 胸片：肺感染,23,专业课件,病例2 1.初治、病程短： 病史：大于1年的病史； 既往治疗：无化疗，反复的支持治疗及免疫治疗； 2.基础条件良好 伴随感染 3.MDS-RAEB的患者（原始细胞5%）、 CMML患者 分型MDS-RAEB 2,达珂治疗有效率高的患者条件,24,专业课件,晚期

15、起效，女/60 RAEB-2 高危 5天方案 原始细胞13.5%至2%mCR+Hi（病例2,感染,感染,感染,感染,25,专业课件,26,专业课件,总结,优选患者特征： 初治、病程短：初次治疗、未经其它药物（尤其是化疗）治疗的患者；患者病程短，反复输血治疗小于1年 基础条件良好：无严重的感染（或感染已经控制）及脏器功能不全等的合并症 MDS-RAEB的患者（原始细胞5%） CMML患者 20mg/m25天方案，达珂治疗有早起起效与晚期起效；治疗过程中非疾病进展，未达到最佳治疗疗程数时，应继续治疗至有效,27,专业课件,地西他滨治疗MDS/CMML的国际多中心研究： 疗程与疗效相关,比率,达首次

16、缓解疗程数,达最佳缓解疗程数,比率,地西他滨治疗后大部分患者在2疗程后达首次血液学缓解， 98%患者在4疗程后达最佳缓解,MARCELO IASTREBNER，JUN HO JANG， Leukemia Early Online, 18,28,专业课件,过程管理“2+2,29,专业课件,D-CAG方案： D: 达珂15mg/m2/d,静脉点滴，d1-5 C: 阿糖胞苷 10mg/m2/次，ih q12h, d3-9 A: 阿克拉霉素 10mg/d, 静脉点滴，d3-6 G: G-CSF 300ug/d, d0开始至WBC20109/L 改良的D-CAG方案： D: 25mg bid（间隔4-5

17、h） , 静脉点滴，d1-3 C: 阿糖胞苷 10mg/m2/次，ih q12h, d3-9 A: 阿克拉霉素 20mg/d, 静脉点滴，d3-4 G: G-CSF 300ug/d, d0开始至WBC20109/L,华西医院血液科常用的含达珂方案,30,专业课件,临床经验分享,王* 男 64岁 MDS-M6 染色体：44XY psu dic dup(1)（p22q25),-5,-7,add(12)(p13),-17,+mar 2(cp15)/46,XY 治疗方案： 2012.5.5 （1）HAG(ara-C 50mg ih qd,H 1mg ivgtt qd,G 150ug ih q12h)

18、2012.6.28 （2）HAG 血常规 HGB 68g/L, WBC 15.5*109/L, PLT 16*109/L,31,专业课件,2012.8.14 血常规 HGB 46g/L, WBC 4.56*109/L, PLT 44*109/L 异常细胞百分率11.0 2012.8.22 （3）改用D-CAG2012.9.17 骨髓流式细胞 原始细胞占有核细胞0.2 2012.9.25 (4)D-CAG血常规 HGB 39g/L, WBC 4.1*109/L, PLT 350*109/L 2012.10.30 （5）D-CAG 2012.12.12 (6)DA巩固化疗（柔红霉素+阿糖胞苷,32

19、,专业课件,2013.1.15 血常规 HGB 135g/L, WBC 5.52*109/L, PLT 170*109/L 未检出异常细胞 2013.1.19 (7)D-CAG巩固化疗 2013.3.8 (8）DA巩固化疗2013.9.25 血常规 HGB 125g/L, WBC 2.96*109/L, PLT 50*109/L 流式：原始细胞约占有核细胞3.3 2013.10.22 (9)D-CAG方案（国产） 2013.11.30 (10)D-CAG方案（国产,33,专业课件,2014.1.9 (11)D-CAG方案血常规 HGB 90g/L, WBC 2.98*109/L, PLT 22

20、4*109/L,34,专业课件,总结： 1.患者在前两个HAG方案治疗无效的情况下，换用DAC联合小剂量化疗快速起效，说明DAC在不增加毒副作用的基础上提高化疗效果对部分难治患者有效2.在第三化疗过程中加用达珂，快速起效一个疗程即达到缓解。 在第九次和十次化疗过程中，换用国产地西他宾但是由于起效慢，在第十一次化疗过程中换回达珂,35,专业课件,谢谢,36,专业课件,MDS 分型及预后 MDS分层治疗及治疗选择 达珂治疗MDS的优势 临床经验分享,37,专业课件,MDS 分型及预后 MDS分层治疗及治疗选择 达珂治疗MDS的优势 临床经验分享,38,专业课件,骨髓增生异常综合征（MDS）是指一组

21、骨髓造血功能障碍性疾病，患者的骨髓无法产生健康的具备正常功能的血细胞。 MDS患者的造血干细胞不成熟，外周血中正常功能的血细胞数量减少，形态发育不良，转变为急性髓性白血病（AML）的风险高达30,MDS,Odenike O, et al. Clin Lab Med. 2011;31(4):763-784,39,专业课件,2001WHO,2008WHO,RA RARS RCMD,RCMD-RS RAEB-1,RAEB-2 Del(5q),MDS-U,RCUD(RA,RN,RT) RARS RCMD RAEB-1,RAEB-2 Del(5q),MDS-U RCC,扩展,合并,增加,PB blast

22、s,诊断理念更新,多指标综合诊断,形态学+染色体,1982FAB,形态学,诊断理念更新,RA RAS RAEB RAEB-T CMML,MDS诊断分型演变过程,增加,增加,分为,取消,40,专业课件,MDS 分型及预后 MDS分层治疗及治疗选择 达珂治疗MDS的优势 临床经验分享,41,专业课件,MDS发病机制模式图,Ernesto V. Expert opinion 2011 (465). Epigenetic regulation in myelodysplastic syndromes,42,专业课件,MDS不同危险度的机制与治疗不同,British Journal of Haemato

23、logy, 153, 568581,43,专业课件,MDS 分型及预后 MDS分层治疗及治疗选择 达珂治疗MDS的优势 临床经验分享,44,专业课件,MDS 分型及预后 MDS分层治疗及治疗选择 达珂治疗MDS的优势 临床经验分享,45,专业课件,Kantarjian et al. Blood 2007;109:52,3种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究 （MDACC,12,研究设计 采用Bayesian调整方案法，前45例患者随机分到3个治疗组，之后的患者入组到CR率高的治疗组。 20 mg/m2 IV输注1h以上 x 5 days; 10 mg/m2 分2次皮下给药x 5 days 10

24、 mg/m2 IV输注1h以上 x 10 days,每疗程100mg/m2， 每4周1个疗程， 至少坚持3疗程后评价,不适用，是继发性MDS或者WBC计数12109/L的CMML,患者特征：95例受试者接受治疗,Hagop Kantarjian，Blood，2007；109；52-57,46,专业课件,3种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究：5天静脉组疗效,5天静脉给药方案CR率（39%）显著高于其它两个给药方案 （5天皮下给药方案21%，10天静脉给药方案24,Kantarijan et al. ASH 2007 (Abstract 115,47,专业课件,14,3种剂量地西他滨治疗MDS的

25、II期研究：5天静脉组亚组疗效,Kantarijan et al. ASH 2007 (Abstract 115,48,专业课件,IPSS-R,49,专业课件,预激方案CAG的应用,50,专业课件,回顾1995-2010 年间35篇文献 共1029患者 ,其中AML 814例，MDS 215例,预激方案CAG的应用,51,专业课件,CAG方案治疗MDS有效率,45.7,52,专业课件,CAG方案治疗AML有效率,57.9,53,专业课件,基因型对预后的影响,64.5,69.6,29.5,p0.5,54,专业课件,33例患者其中21例高危MDS，12例MDS-AML HAG：高三尖杉酯碱 ：25

26、mg/d（d1-d14） 阿糖胞苷： 1mg/d （d1-d14） G-CSF： 300g QD d1起(WBC20109时停用) OR 66.7 CR 57.6 PR(9.1,预激方案HAG的应用,Xiao Li et al. J Cancer Res Clin Oncol (2011) 137:15631569,55,专业课件,预激方案HAG的应用,Xiao Li et al. J Cancer Res Clin Oncol (2011) 137:15631569,56,专业课件,总结： 预激方案常用于治疗AML，目前并没有大样本数据来证实预激方案治疗MDS的有效性和安全性。 小剂量化疗对于高危MDS和基因型复杂的患者缓解率较低,57,专业课件,什么是达珂治疗有效的病例,在规定的疗程数内出现以下反应的患者 疗效标准主要包括以下指标（IWG2006）(非疾病进展)： 完全缓解 (CR)，部分缓解 (PR)，骨髓缓解 (Mcr)（CRp），疾病