复方制剂在高血压治疗中的地位

1、复方制剂在高血压治疗中的地 位高血压是导致心脑血管疾病、肾脏疾病发生 和死亡的最重要的危险因素，是最常见的慢性疾 病。心脑血管死亡居于我国居民死亡原因的首位， 而 50以上的心脑血管疾病的发生和死亡与高血 压有关，高血压是排在第一位的死亡危险因素。 有研究预计 2025年全球高血压患者将超过 15 亿， 中国将达 3 亿。目前我国高血压控制情况并不理想。 2002 年 全国营养与健康调查显示， 18 岁以上成人高血压(血压140/90 mmHg)患病率为18.8%，知晓率 为 30.2，治疗率为 24.7，控制率为 6.1，知 道患有高血压者的治疗率为 81.8%，接受治疗的 高血压患者控制率

2、为 24.4%。2009年最新公布的 中国高血压控制现状调查( CHINA STATUS )显 示，即使是在三甲医院，我国接受降压治疗的患 者血压达标率也仅为 30.6%。如何更加有效地控 制血压，实现降压达标已经成为心脑血管医生的 首要任务。一、联合降压的必要性 分析过去二十年我国高血压控制情况无明显 改善的原因，既有疾病本身的变化，也有疾病管 理方面的问题。疾病本身方面：高血压的发病机 制有多种因素的参与，包括肾素血管紧张素 醛固酮系统（RAAS）系统、盐敏感-体液容量系统、 交感神经活性等多个方面，一种药物往往只能针 对其中一种机制进行调整，因而单药治疗效果不 佳；疾病管理方面：随着我国

3、经济的快速发展和 人口的老龄化，高血压患者伴有糖尿病、高血脂 症、肥胖等代谢性疾病的比例明显升高，老年高 血压患者的比例明显升高，这些因素使得高血压 的管理更加复杂和困难。二、指南推荐大量临床试验证明：血压控制达标需 2 种或 更多药物联合治疗，起始联合治疗可以大幅度提 高患者血压控制率，主要心血管事件发生更少。 相较单药治疗只能控制 40%-50% 病人的血压，联 合治疗可使 80% 以上的病人达标；同时两种互补 的降压药低剂量联合应用，最大程度血压控制， 而不良反应最少；不同峰效应时间的药物联合还 有可能延长降压作用时间，是降压效果更平稳。起始联合治疗是众多权威指南的一致推荐（见表1）。指

4、南地位描述当患者血压超过目标值20/10mm H寸，应该起始联合治疗；JNC 7 2003单片复方制剂有利于降低费用英国 BHS 2004当单片复方制剂与理想的治疗方案相同时，只要没有增加费 用，那么采用单片复方制剂是合理的，可以改善依从性2-3级高血压患者以及总心血管危险因素为高危或极高危的ESH/ESC 2007患者应该采用起始联合治疗，加拿大（CHEP）2009SBP/DBP高于目标20/10mmH寸米用起始联合治疗应用固定复方制剂有助于简化治疗方案， 进而提高治疗依从日本(JSH) 2014性并改善血压控制情况中国2005高血压两种药物低剂量起始联合是合理的表1各类高血压指南对联合降压

5、的地位描述2015中国高血压合理用药指南明确规定：联 合用药可以增加降压效果又不增加不良反应，在 低剂量单药治疗疗效不满意时，可以采用两种或 多种降压药物联合治疗。对血压160/100 mmHg或中危及以上患者，起始即可采用小剂量两种 药联合治疗，或用固定复方制剂，如仍不能达到 目标水平，可在原药基础上加量或可能需要 3种, 甚至4种以上降压药物。指南还规定两药联合时降压作用机制应具有互补性。2014美国成人高血 压管理指南（JNC8）关于起始联合治疗的推荐为： 若基线收缩压 160mmHg或舒张压100mmHg 或患者血压超过目标血压 20/10mmHg ,可直接启 动两种药物联合治疗。三、

6、联合降压的方案和种类联合用药的方法如下：两药联合时，降压作 用机制应具有互补性。因此，具有相加的降压作 用，并可互相抵消或减轻不良反应。例如，在应 用ACEI或ARB基础上加用小剂量噻嗪类利尿 剂，降压效果可以达到甚至超过将原有的ACEI或ARB剂量翻倍的降压幅度。同样加用二氢吡啶 类CCB也有相似效果。常见的自由联合治疗方案 见下表：优先推荐一般推存不常规推荐D-CCB+A利尿剂+卩ACEI+ 卩RB阻滞剂阻滞剂D-CCB+Aa阻滞剂ARB+卩CEI+ 3阻滞剂阻滞ARB+ 噻D-CCB+ACEI+A嗪利尿剂保钾利尿剂RBACEI+ 噻利尿剂+中枢作用嗪利尿剂保钾利尿剂药+ 3阻滞剂D-CC

7、B+噻嗪利尿剂D-CCB邙阻滞剂D-CCB :二氢吡啶类钙通道阻滞剂；ACEI : 血管紧张素转换酶抑制剂；ARB :血管紧张素受体拮抗剂。表2常见的降压自由联合治疗方案现有的高血压复方制剂总体分为三类：即传 统复方制剂、现代复方制剂及新型复方制剂。我 国传统复方降压制剂以小剂量复方出现，通常由 中枢性降压药利血平、血管扩张药双肼屈达嗪、 利尿剂氢氯噻嗪及少量镇静剂等组合而成，主要 代表有以北京降压0号、复方降压片等。现代复 方制剂开始于上世纪90年代，主要以目前各高血 压指南推荐的常用降压药物为基础组合而成，常 用的组合方案为肾素 - 血管紧张素 -醛固酮系统（RAS）阻滞剂联合钙离子拮抗剂

8、（ CCB ）或/ 和利尿剂，由于血管紧张素受体阻断剂（ ARB ） 较血管紧张素转换酶抑制剂 （ ACEI ）副作用更少， 所以目前多以 ARB 为基础进行复方制剂组合， 如 倍博特（缬沙坦 /氨氯地平） 、海捷亚（氯沙坦 /氢 氯噻嗪）等。随着对高血压认识的逐步加深， “高 血压是一种进行性的心血管综合征，需要综合治 疗”的理念逐步成为一种共识，降压药物联合抗 血小板、调脂等药物的新型复方制剂得以产生。 新型复方制剂的研究重点已不单纯是几种降压药 物的合理搭配，而是考虑到整个高血压的综合治 疗，如降压 +调脂组合（氨氯地平 /阿托伐他汀） 等。四、单片复方制剂的优势 多项临床试验证明，单片

9、复方制剂总体比单 药加量或自由联合可以更好的改善我们的高血压 控制状况。一项为期 9 个月的随机双盲研究课题， 入组 533 例单纯原发性高血压患者与单药序贯治 疗和阶梯治疗相比，其结果：单片复方制剂达标 率 62，单药序贯治疗达标率 49，阶梯治疗达 标率 47；起始单片复方制剂治疗血压达标率最 高。STITCH研究：随机对照，入选2111名血压 未被控制的高血压患者，分为单片复方制剂降压 组（简化治疗组）和常规治疗方案组（目前习惯 使用的单药加量或自由联合起始治疗） ，随访 6 个 月；其达标率，单片复方制剂起始降压治疗方案 为 54.7，单药加量或自由联合为 52.7，前者 比后者提高2

10、0%, P=0.028;达标血压：糖尿病或 肾 病 患 者 血 压 130/80mmHg ， 其 他 患 者 140/90mmHg 。 STITCH 的研究证明，单片复方 制剂作为起始降压治疗较单药加量或自由联合显 著提高血压达标率。ACCELERATE 研究，是第一个评价起始单片复 方制剂治疗（SPC）与同样成分阶梯治疗相比对 中长期血压影响的研究。主要研究结果提示：起 始联合治疗组824周降压幅度比单药治疗组大 6.5mmHg,p0.0001。 ACCELERATE 研究证明， 起始单片复方制剂治疗降压效果优于单药加倍或 后期联合。 ACCELERATE 研究还证明，起始单 片复方制剂治疗

11、（SPC）较阶梯治疗的降压优势 可持续至中长期。2009年 1 2月发表的一项大型 Meta 分析比 较了单片复方制剂与自由联合降压药物对于降压 治疗依从性、疗效、安全性方面的优势。纳入了 32331名患者， 15 个研究。涉及 17999名患者的 2 个研究证实， SPC 与自由联合相比可以显著提 高患者治疗依从性 (odds ratio: 1.21 95 CI: 1.03 to 1.43; p0.02) ；1775名患者的 5 个研究证 实，SPC药物较自由联合有减少不良事件的趋势 (odds ratio:0.80 95 CI: 0.58 to 1.11; p0.19)； SPC 较 自

12、由 联 合 有 更 好 的 降 压 疗 效 趋 势 (SBP/DBP 4.1/3.1mmHg, SBP 95 CI: 9.8 to 1.5; p0.15; DBP 95 CI: 7.1 to 0.9; p0.13 )。总之， Meta 分析证实， 与自由联合相比， SPC 可以显著 提高治疗依从性，并有减少不良事件和增强降压 疗效的趋势。从以上各项临床试验看，接受了单片复方制 剂，能够显示出更好的安全性和预防心血管病的 趋势，还有研究提示单片复发制剂可全面降低患 者的医疗费用。 因此包括 2010年中国高血压防 治指南在内的世界各大指南如 2014 JNC8、2014 日本 JSH、2013

13、ASH、2014ESH/ESC、2010 中 国台湾高血压指南均一致推荐单片复方制剂作为2 或 3 级高血压或某些高危患者初始治疗的药物 选择。五、ACEI/ARB+CCB 固定复方制剂的作用优势ARB+利尿剂/CCB是常见的降压组合。其中 ARB/CCB 单片复方制剂的优势主要有：二氢吡 啶类钙通道阻滞剂加 ACEI 或 AR B ，前者具有直 接扩张动脉的作用，后者通过阻断 RAAS ，既扩 张动脉，又扩张静脉，故两药有协同降压作用。 二氢吡啶类钙通道阻滞剂常见产生的踝部水肿， 可被 ACEI 或 ARB 消除。我国的 CHIEF 研究表 明，小剂量长效二氢吡啶类钙拮抗通道阻滞剂， 加 A

14、RB 初始联合治疗高血压患者， 可明显提高血 压控制率。此外， ACEI 或 ARB 也可部分阻断钙 通道阻滞剂所致反射性交感神经张力增高和心率 加快的不良反应。ARB 和 CCB 在降压机制和器官保护方面起到 协同作用。 CCB 和 ARB 的联合使用，作用于血 压调节的两条主要通路上，也为有效降低血压提 供了两条不同但却互补的途径。钙离子通道阻滞 剂将代偿性的激活交感神经系统，而交感神经系 统的激活又会进一步导致肾素血管紧张素系统 的活化。这些作用将削弱 CCB 的降压效果。 联合 使用 ARB 则能通过阻断 RAS 系统而抵消这种作 用，进而降低交感神经系统的活性。 CCB 有利尿 和排

15、钠的作用，可以诱导血钠的负平衡。而这种 排钠利尿的作用则进一步加强了 ARB 的降压作 用。CCB和ARB均能导致血管舒张，但是 CCB 主要引起动脉的舒张， 而 ARB 则对动脉和静脉均 有舒张作用。因此联合使用 ARB 可以减轻 CCB 导致的外周性水肿，并且对于肾脏起到更好的保 护作用。 RAS 是机体维持血流动力学稳态的神经 体液调节系统，主要调节体液容量，钠平衡以及 心血管功能。血容量的丢失以及水钠的过量丢失 都将激活 RAS 系统。这表现为肾脏释放肾素， 导 致循环中血管紧张素 II 的增加， RAS 激活。血管 紧张素 II 的作用包括：血管收缩；刺激肾上腺释 放醛固酮；促进水钠

16、的重吸收；增加体液量，提 高血压。对于交感神经系统，位于微动静脉的突 触后去甲肾上腺素（NA）的释放引起血管的收缩， 而心脏 NA 受体的激活将引起心率增快以及心肌 收缩力增强。细胞的收缩由钙离子内流介导，钙 离子内流引起细胞的去极化。 两个系统互相增强， 共同调节血压。交感神经激活可以增加肾小球旁 细胞分泌肾素，进一步增强了 RAS 系统的作用。血管紧张素 II 则促使交感神经末稍释放去甲肾上 腺素，并增强 NA 引起的血管收缩作用。外周组织水肿是所有钙离子通道阻滞剂共同 存在的并发症，由其强效的血管舒张作用引发。 与 CCB 扩张动脉的作用相比， CCB 并不能促使 静脉舒张，这就导致了外

17、周毛细血管处静水压力 的失衡，最终引起血管内液体渗出至组织间隙， 产生水肿。同时由于重力的作用，患者出现下肢 的水肿。而 ARB 则能同时扩张动脉和静脉， 因此 能平衡外周毛细血管静水压，减少血管内液体的 渗出。从而避免了下肢水肿的出现。ACEI/ARB+CCB 适合的最佳人群有：曾发 生心梗、不稳定心绞痛住院、冠脉重建等冠心病 事件的患者；有中风史和周围动脉闭塞性疾病的 患者；伴有糖尿病和合并慢性肾脏病的患者。六、ACEI/ARB+HCTZ 固定复方制剂的作用优势RAS 阻滞剂联合利尿剂复方制剂是目前所有 降压复方制剂中最多见的一类。如前所述，在降 压治疗中， RAS 阻滞剂的卓越作用已被日

18、渐增多 的大型临床试验所证实。另一方面，利尿剂也是 具有充分研究证据的一类降压药物，加之其价格 低廉，因而被视为降压治疗的基石药物。 ARB 和 利尿剂联合降压的优势体现在：利尿剂尤其是 HCTZ 类利尿剂可以通过多种机制发挥降压作 用，如：有效抑制肾远曲小管的钠 -氯转运并增加 其排泌，减少血容量，同时部分开放血管平滑肌 细胞的钾通道，使细胞膜超极化 ,还具有部分阻滞 电压依赖性钙通道以及下调血管紧张素U受体的 作用。因此，从作用机制上讲， ARB 与 HCTZ 降压作用互补，特别是 HCTZ 可增加 ARB 的降 压幅度和速度。降压药的不良反应是影响降压疗效和治疗依从性的另一个重要因素，而

19、ARB与HCTZ的不良 反应恰恰可以相互抵消。例如,ARB类药物最常见 不良反应之一是升高血钾 ,而 HCTZ 可降低血钾 , 因此 ARB/HCTZ 复方制剂一般对血钾无显著影 响。利尿剂通过减少血容量发挥降压作用 ,但同时 可能会兴奋交感神经并进一步激活肾素-血管紧张素系统 ,对心血管系统产生不良影响 ,但 ARB 可 有效阻滞 AT1 受体,抑制血管紧张素活性。 利尿剂 可能干扰血糖和血脂代谢 ,但 ARB 类药物可改善 糖脂代谢。由于 ARB/HCTZ 固定复方制剂具有良好的降压 作用和安全性 ,保证了该类药物具有广阔的应用 前景。根据现有临床研究结果 ,对于无并发症的轻 中度（1 级和 2级）高血压患者 , 包括老年收缩期高 血压患者或者合并糖尿病或代谢综合征的患者 , 推荐将 ARB/HCTZ 固定剂量联合制剂作为初始 和维持降压治疗的选择药物。新诊断的高血压患 者可使用 ARB/HCTZ 固定复方制剂初始治疗 ;血 压已得到长期控制的高血压患者可使用 ARB/HCTZ 固定剂量复方制剂维持治疗。七、传统复方降压制剂我国传统复方制剂的研制始于上世纪 60 年 代，这类药物降压效果明显、价格低廉，曾在我 国的高血压防治过程中发挥重要作用。然而，大 部分传统复方制剂中均含有中枢性降压药物，如 可乐定、利血平，并且传统复方制剂