七种GLP-1R激动剂药效对比

1、胰高糖素样肽-1（GLP-1）属于肠促胰岛素家族，其分泌受进食活动调节，具有血糖浓度依赖性降糖效应。GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）能模拟 GLP-1 生理作用，延长作用时间。近十年来许多 GLP-1RAs 研制成功并用于治疗 2 型糖尿病。来自丹麦哥本哈根大学 Madsbad 教授对 10 项 T2DM 临床试验进行了分析总结，从药物疗效、安全性等方面比较不同 GLP-1RAs 特点。文章发表在 Diabetes, Obesity and Metabolism 杂志。这 10 项临床研究包括 9 项三期临床试验：DURATION-1、DURATION-5、DURATION-6、LE

2、AD-6、GetGoal-X、HARMONY 7、AWARD-6、T-emerge 2、纪立农教授等人的研究，对不同 GLP-1RAs 进行随机对照研究；还有 1 项二期试验比较两种 GLP-1RAs 药效学。三期试验主要观察终点均为糖化血红蛋白（HbA1c）水平的改变，二期试验为餐后血糖水平的改变。各试验受试者具有相似的基线特征：年龄 55-61 岁，糖尿病平均患病时间 6-9 年，HbA1c 水平 8.0%-8.7%，血糖 9.1-9.9 mmol/L，体重 91-102 kg。涉及到的 7 种 GLP-1RAs 根据受体激动时间长短分为短效和长效制剂，短效制剂包括艾塞那肽（每日两次）和利

3、西拉肽（每日一次），长效制剂包括利拉鲁肽（每日一次）、艾塞那肽（每周一次）、阿必鲁泰（每周一次）、度拉糖肽和他司鲁肽。其中他司鲁肽由于出现严重过敏反应和胃肠道副作用而终止临床试验，但为了得到关于 GLP-1RAs 完整研究资料，并未将他司鲁肽的数据剔除。主要研究结果如下：血糖变化所有临床研究均观察到 HbA1c 水平显著降低，其中利拉鲁肽比艾塞那肽、阿必鲁泰降低得更明显，而度拉糖肽同利拉鲁肽相比无明显差别。短效制剂由于延迟胃排空，主要降低餐后血糖。长效制剂促进胰腺分泌生长抑素，促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，使 24 小时血糖曲线下移，空腹血糖也随之降低，因此使用长效制剂的降糖益处更大。对

4、体重的影响7 种 GLP-1RAs 都有降低体重作用，其中利拉鲁肽和艾塞那肽（每天两次）体重降低程度相似，且比艾塞那肽（每周一次）、阿必鲁泰、度拉糖肽显著。关于 GLP-1RAs 如何抑制食欲从而降低体重的确切机制存在争议，但已证实外周和中枢 GLP-1 受体均参与这一过程。心血管保护作用1. 血压：GLP-1RAs 降低收缩压和舒张压，但在 10 项临床研究中，不同种类 GLP-1RAs 对血压的影响并无明显差异。2. 心率：GLP-1RAs 提高静息心率，可能与窦房结中 GLP-1 受体激活有关，也可能与血管扩张和血压下降引起的神经反射有关。三期试验中艾塞那肽（每天两次）比艾塞那肽（每周一

5、次）、利拉鲁肽心率提高幅度小，利西拉肽和阿必鲁泰在临床治疗中未观察到心率提高情况出现。对二期试验受试者行 24 小时动态心电监测，发现治疗 8 周后利拉鲁肽提高心率基线 9 bpm、利西拉肽心率基线提高 3 bpm，其中利拉鲁肽主要提高夜间心率，利西拉肽提高白天心率。安全性和耐受性1. 胃肠道反应：最常见的副作用是胃肠功能紊乱，特别是恶心、呕吐和腹泻。短效和长效制剂作用于中枢神经系统受体，增加饱腹感，同时也会引起恶心。艾塞那肽（每周一次）、阿必鲁泰比利拉鲁肽、艾塞那肽（每日两次）恶心发生率低。他司鲁肽（每周一次） 恶心发生率最高，10 mg 剂量为 53%，20 mg 剂量达 59%，而艾塞那

6、肽（每日两次）发生率为 35%。2. 对降钙素和甲状腺的影响：啮齿类动物模型中观察到 GLP-1RAs 具有促进降钙素释放、潜在致甲状腺肿瘤作用，但临床试验中并未证实 GLP-1RAs 与甲状腺肿瘤之间存在因果关系。将头对头研究数据分析后发现受试者平均降钙素水平无大幅改变，只有一例甲状腺乳头状癌（AWARD-6 中利拉鲁肽治疗组）。3. 胰腺炎：美国和欧洲的药物管理局均重视 GLP-1RAs 潜在致胰腺炎作用。只有 HARMONY 研究报道了 3 例胰腺炎，阿必鲁泰治疗组 1 例，利拉鲁肽治疗组 2 例。由于缺乏 GLP-1RAs 对胰酶影响的相关数据，并且脂肪酶检测方法不同，这 10 项头对

7、头研究无法区别不同 GLP-1RAs 对胰腺炎的影响。4. 免疫原性：GLP-1RAs 作为一种肽类具有免疫原性，产生过敏反应可能导致药物失效。受试者体内最常检测到抗 exenatide 抗体，且艾塞那肽（每周一次）抗体滴度 比艾塞那肽（每日两次）更高，抗利拉鲁肽抗体也有报道，但抗 GLP-1RAs 抗体并未影响药物降糖效果。T-emerge 2 试验中有 49% 受试者产生抗他司鲁肽抗体，全身过敏反应发生率高达 6%。5. 注射部位过敏反应：指药物注射部位出现结节、瘙痒、红斑等症状。艾塞那肽（每周一次）、比利拉鲁肽、度拉糖肽注射部位过敏反应发生率更高。给药方法目前 GLP-1RAs 均为针头注射给药，艾塞那肽使用 23 号针头，利拉鲁肽使用更细一些的 32 号针头。头对头研究发现受试者倾向于使用细针头减轻疼痛。作者认为研究结果存在一定局限性：纳入的临床试验数量不多，多数为开放、非盲设计，治疗时间短，受试者无糖尿病主要并发症，因此关于 GLP-1RAs 尚有许多问题有待解决。比如阿必鲁泰和度拉糖肽于 2014 年才批准上市，需要收集更多临床数据评价药物疗效。正在研究阶段的 GLP-1RAs 口服和吸入制剂、ITCA 650 渗透泵系统，这些新的给药途径可望被更多患者接受。 将胰岛素和 GLP-1RAs 按一定比例制成复合制剂，不仅有协同降糖作用，GLP-1RAs 减轻体重和低血