Lutathera临床资料

1、Lutathera临床资料,1,.,Lutathera简介,LUTATHERA是一种放射性Lu 177标记的生长抑素类似物，能够选择性地靶向II型生长抑素受体，药物一旦通过输注滴注到血流中，LUTATHERA就能够结合肿瘤细胞上的特定受体，然后被内化到靶细胞中，其中放射性组分就能从靶细胞内部破坏肿瘤细胞。作为一种已经获得FDA孤儿药认定的药物，LUTATHERA也是第一款肽受体放射性核素治疗（PRRT）药物（即带有放射性成分的靶向分子）。,2,.,Lutathera的常见副作用,低水平的白细胞（淋巴细胞减少症） 某些器官中高水平的酶（增加的GGT，AST和/或ALT） 呕吐、恶心 高水平的血糖

2、（高血糖症） 血液中低水平的钾（低钾血症）,3,.,Lutathera的严重副作用,骨髓抑制 继发性骨髓增生异常综合征 白血病 肾毒性，肝毒性 神经内分泌激素危象 不育 可能有胎儿毒性，所以女性使用期间应该注意避孕,4,.,适应症,NETs是一种罕见的肿瘤，起源于许多器官的神经内分泌细胞，包括胃肠道，胰腺和肺。根据美国国家癌症研究所的监测，流行病学和最终结果数据库（SEER）显示美国的NETs新发病例的发病率约为每年6.98 / 10万人。通常，NETs患者的5年生存概率为35%。,5,.,多肽受体靶向放射性核素治疗（PRRT）,Lutathera是第一个PRRT药物，是一种放射性核素标记的生

3、长抑素类似物。该药物与SST受体结合后可进入细胞，从而辐射导致肿瘤细胞损伤。 20世纪80年代中期，人们发现在一些肿瘤中可过度表达多肽激素受体，为了评估肿瘤受体表达情况则引入了放射性标记的多肽类似物，例如SST、蛙皮素、神经降压素和胃泌素类似物等，其中最常用的受体靶向制剂是各种SST类似物。,6,.,多肽受体靶向放射性核素治疗（PRRT）,利用未标记的SST类似物进行的治疗研究发现，其可减少神经内分泌肿瘤激素的过度产生，以及减轻大多数转移性肿瘤病人的临床症状，但是很少能达到缩小肿瘤体积的作用。 利用放射性标记与受体特异性结合的多肽是对受体过表达肿瘤进行放射显像和治疗的强有力的工具。使用放射性核

4、素（如111In、90Y、177 Lu、68Ga）标记的多肽类似物，尤其是SST类似物适合于ssT过表达的神经内分泌肿瘤的受体靶向定位、疾病的分期和治疗，由此产生了PRRT。,7,.,多肽受体靶向放射性核素治疗（PRRT）,许多肿瘤可表达一种或多种受体，使用针对受体特异性的放射性标记多肽可靶向于肿瘤。放射性核素的作用正在从显像诊断扩展到治疗，期待这类放射性药物能为更多癌症患者带来新的希望。,8,.,研发过程,近日，一项刊登在国际杂志The Journal of Nuclear Medicine上的研究报告中，来自澳大利亚的研究人员通过研究阐明了靶向作用生长抑素受体的肽类受体放射性核素疗法在治疗

5、除神经内分泌瘤(NETs)之外的其它恶性肿瘤上的潜能；研究者表示，将FDA批准的诊断显像剂Netspot与实验性药物Lutathera相互配对或许就能够明显改善生长抑素受体阳性的NETs患者的无进展生存率。 相比NETs而言，非NET的肿瘤，比如乳腺癌或者肾脏细胞癌等都不能利用生长抑素2型受体（sst2）激动剂放射示踪物来进行成像，研究者Jean Claude Reubi博士表示，这项研究中我们首次进行了定量化的研究阐明，利用放射失踪的生长抑素拮抗剂就能够靶向作用非NET肿瘤中sst2受体的数量，换句话说，研究人员希望能够在体内利用sst2拮抗剂来靶向作用非NET的肿瘤。 这项研究中，研究人员

6、对比了碘-125-JR11 sst2拮抗剂同多种类型癌症中sst2激动剂I-125-酪氨酸3-生长抑素在体外的结合能力，包括前列腺癌、乳腺癌、结肠癌等，同时以NETs作为对照进行研究。研究者指出，在多种类型的肿瘤中，临近sst2表达的组织，比如血管、淋巴组织、神经、粘膜层或者间质都能够被拮抗剂强烈标记，而对照的NET案例中却被发现含有较多的sst2位点。,9,.,研发过程,研究者表示，在研究中用到的体外方法生长抑素受体放射自显影方法在过去20-30年来在患者机体中一直被认为具有较高的预测性，因此随着sst2拮抗剂以及其在癌症患者中的作用被广泛用于多种临床试验中，研究者就认为这些新型的指示就能够

7、在未来被用于癌症患者的深入研究中。 这项研究或为后期研究人员评估生长抑素受体拮抗剂在多种疾病中的应用提供了新的线索，由于多种不同的癌症能够表达一系列受体，因此开发新型的拮抗剂或许也能够帮助扩展科学家们在临床治疗上的选择，对于临床医生而言，快速的诊断、较高的准确性以及强有力的治疗效果或许才是他们的终极目标。,10,.,期临床结论,在第一项试验中，与标准治疗手段（每四周30mg octreotide LA）相结合，Lutathera显示出了良好的效果，能降低79%的疾病进展或死亡风险（HR 0.21，95% CI：0.13-0.32；p0.001），受试者为229名SST受体阳性的GEP-NET晚

8、期患者。试验中患者随机接受Lutathera+奥曲肽治疗或奥曲肽单独治疗。与仅接受奥曲肽治疗的患者相比，Lutathera+奥曲肽治疗患者的中位无进展生存期更长(40个月VS8个月)。,11,.,期临床结论,在第二项试验里，在1214名生长抑素受体阳性的肿瘤患者中，Lutathera在360名GEP-NETs患者组成的亚群里，让16%的患者出现部分肿瘤缩小。值得一提的是，第二项临床试验招募的患者是FDA扩大使用（expanded access）项目的一部分，该项目能让罹患严重而危及生命疾病的患者获得在研新药，进行治疗。,12,.,治疗案例,A 36-year-old woman with a

9、diagnosis of a left popliteal synovial sarcoma treated with surgery and chemotherapy (adryamicin/ifosfamide). A local recurrence required additional surgery followed by chemoradiotherapy (70 Gy plus ifosfamide). She had a disease-free interval of 4 years until lung metastasis was detected. Between O

10、ctober 2007 and May 2012, she was treated with several drug combinations (in total, she had been resistant to 6 lines of therapy including all the available active drugs in soft tissue sarcomas) and operated by thoracotomy in 3 stages. Pazopanib treatment was initiated in November 2012 and then inte

11、rrupted because of hemoptysis. She was referred to our institution in February 2013 presenting extreme weight loss and a performance status of 2. The most recent scan showed lung metastasis in more than 50% of the right side of the thorax, with large pleural disease and mediastinum involvement. Traq

12、ueal compression at carina level was present.,13,.,治疗案例,A computed tomographyguided needle biopsy from a lung metastatic lesion was performed for an expression microarray. A highly significant expression of the somatostatin receptor 2 (SSTR2) gene (in excess of 10-fold) and to a lesser extent SSTR5

13、(5-fold) as compared with the normal control tissue was apparent in the normalized microarray data. There are references in literature identifying SSTR in more than 80% of the soft tissue tumors analyzed by reverse transcriptasepolymerase chain reaction,1,2as well as positive uptake in molecular ima

14、ging.3,4Figure 1 shows the high uptake in the right hemithorax in the Octreoscan confirming the potential indication for somatostatin analogbased treatments. She began lanreotide 30 mg intramuscularly every 2 to 3 weeks until May 31, 2013, reaching disease stabilization.,14,.,治疗案例,She underwent 2 cy

15、cles withLutathera, a radiolabeled somatostatin analog that has been shown to be an effective and safe treatment for somatostatin receptorpositive gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: 5.55 GBq in July 2013 and 7.4 GBq in September 2013. Figure 2 shows posttherapy177Lu-octreotate whole-body

16、scans (A, first course, July 2013;B, second course, September 2013). A superior uptake than the baseline Octreoscan can be shown in the first177Lu-octreotate scan and additionally 2 implants upon the chest wall and a new local recurrence of the primary lesion in the left knee. Tolerance was excellen

17、t as it has been previously reported.,After the first cycle, 1 episode of hemoptysis was observed, without any hematologic disturbance, and resolved with symptomatic medication. The patient had a very important clinical improvement from the beginning of the treatment, better quality of life, perform

18、ance status, and daily life activities. In addition, a significant reduction of lung masses can be shown by comparison of both177Lu-octreotate scan after the first single course.,15,.,治疗案例,Objective partial response based on RECIST criteria (reduction of 50%) was observed after 2 courses of Lutathera. Figure 3 shows baseline thoracic compu