机体防御与免疫：第19章 免疫缺陷病

1、David Vetter (1971-1984) from Texas Medical Team / NASA,泡泡男孩,Bone marrow transplantation from his sister, Katherine Epstein-Barr virus Burkitts Lymphoma $ 1,300,000,免 疫 缺 陷 病Immunodeficiency Diseases,主 要 内 容,一、概述(概念和分类) 二、原发性免疫缺陷病 三、获得性免疫缺陷病(AIDS) 四、免疫缺陷病的实验室诊断和 治疗原则,一、概述 1.定义,免疫缺陷病（Immunodeficiency

2、 disease,IDD)：,免疫系统先天发育不全或后天损害,免疫成分缺失免疫功能障碍,免疫细胞（分子） 发育、分化、增殖、代谢异常,部分免疫细胞发育异常所致免疫缺陷病,2.分类 根据发病原因分为 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease, PIDD) 儿童居多，一半以上 获得性免疫缺陷病(acquired immunodeficiency disease, AIDD) 如AIDS：成人居多，男女,自1952年Bruton报道首例PIDD病人以来，已发现数百种IDD。,3.主要临床特点 （1）感染 患者对各种病原体易感性增加，易发生反复感染，且难以控制

3、。感染性质取决于免疫缺陷类型。,感染,特点: 反复 严重(如败血症、脑膜炎) 持久(抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效，许多患儿需要持续使用抗菌药物预防感染。),感染的部位： 呼吸道、胃肠道、皮肤、全身（如败血症、脓毒血症、脑膜炎和骨关节感染） 以呼吸道最常见,感染的时间： 40的病例起病于1岁以内，另40 15岁，1556岁，仅5发病于成人 T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病 抗体缺陷为主，因存在母体抗体，6-12月后发病 成人期发病者多为CVID,3.主要临床特点 （2）肿瘤 患者中恶性肿瘤发病率比正常人增高100倍以上。 （3）自身免疫性疾病 患者易发SLE、类风湿关节炎等自身免

4、疫性疾病。 （4）遗传倾向 原发性免疫缺陷病约1/3为常染色体遗传， 1/5为 性染色体遗传。,二、原发性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷病又称先天性免疫缺陷病 （CIDD），是由免疫系统基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。,特异性免疫,B细胞 T细胞 联合,吞噬细胞 补体,固有免疫,原发性免疫缺陷病分类和常见类型,原发性免疫缺陷病的构成比,常见的原发性免疫缺陷病,（一）T、B细胞联合免疫缺陷（20%）：联合免疫缺陷系指T、B细胞发育障碍或缺乏细胞间的相互作用所致的原发性免疫缺陷病。,分类： 重症联合免疫缺陷病(SCID) 高IgM综合征 嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷 MH

5、C抗原缺陷 其他联合免疫缺陷病，如CD3/CD3 、ZAP-70和 TAP-2转移因子缺陷。,常见的原发性免疫缺陷病,重症联合免疫缺陷 Severe immunodeficiency disease(SCID) T细胞缺陷，B细胞正常（TBSCID） 1) X连锁 SCID：IL-2Rc链基因突变 2) 常染色体 SCID： JAK3缺陷 T和B细胞均缺如（TBSCID）常染色体隐性遗传 1) RAG-1/RAG-2缺陷。2）腺苷脱氨酶（ADA）缺陷： 出生6个月发病，易感染，生长发育停滞，预后差。,是一组疾病，常染色体隐性遗传的SCID男女均可发病，而X性连锁遗传的SCID仅见于男性。 临床

6、表现早期反复、严重霉菌，细菌和病毒感染 最常见的症状表现为难治性腹泻、肺炎和持续性霉菌感染（特别是鹅口疮） 有时新生儿期麻疹样皮疹可能是SCID的唯一症状 伴有严重的生长发育停滞 多在1岁内死于严重感染,严重联合免疫缺陷 （Severe combined immunodeficiency，SCID）,Defects in cell interaction and signaling leading to severe immunodeficiency,1.X-性联重症联合免疫缺陷病 2.JAK3缺陷,3.性联高IgM血症,IL-2受体链基因突变,多种CK受体功能缺陷,T细胞发育停滞，B细胞发育

7、受阻,4.重组活化基因（RAG1/RAG2）缺陷,重组活化基因缺失或突变将导致T/B细胞抗原受体基因V(D)J片段重排，阻滞淋巴细胞的发育，外周血没有成熟的循环T/B淋巴细胞,JAK3蛋白是目前发现的唯一和IL-2受体共同链相连的下游信号转导分子,因此JAK3蛋白缺陷导致的免疫缺陷与上述X-SCID相类似,ADA与 PNP 基因突变造成免疫缺陷的途径,ADA或PNP缺失导致dATP或dGTP在细胞内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段，引起SCID.,X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病) 普通变异型免疫缺陷病 婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 选择性IgA

8、缺乏症,（二）以抗体缺陷为主的免疫缺陷病（50%）：一类以抗体生成以及抗体功能缺陷为特征的疾病，一般均有血清免疫球蛋白的减少或缺乏。,X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病),发生机制：患儿B细胞信号转导分子酪氨酸激酶 （BTK）缺陷，B细胞发育停滞于前B细胞阶段，导致成熟B细胞数目减少或缺失。,男孩发病，4-12个月开始出现感染症状，半数10岁前死亡。 免疫学特点： 外周血缺乏B细胞，T细胞数量和功能正常，直肠黏膜固有层、骨髓、淋巴结活检无浆细胞 缺乏抗体应答，不能产生特异性抗体 血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低。 临床特征： 反复、严重的细菌感染。 易发生过敏性和自

9、身免疫性疾病（SLE和类风湿关节炎等） 淋巴结、扁桃体很小或缺如，脾不能触及。 胸腺发育正常。终身IVIG治疗有效 口服脊灰活疫苗可引起瘫痪,X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病),治疗：主要是注射丙种球蛋白，合并细菌感染时加用抗生素。,免疫电泳,（三）吞噬细胞缺陷（18% ）,吞噬细胞缺陷病包括吞噬细胞数减少和功能障碍。此类患者易患各种化脓菌感染，特别是机会菌感染。 中性粒细胞减少症 吞噬细胞功能缺陷 1. X-连锁慢性肉芽肿病（CGD）常见，12岁开始反复发生严重化脓性感染，预后差。 2. 白细胞黏附缺陷(LAD),X-连锁慢性肉芽肿病: 缺乏杀灭吞入微生物NADPH氧化酶微生物持续存

10、在于吞噬细胞内又不能被清除, 刺激CD4+T细胞，形成肉芽肿。脓肿为该病的一个典型表现。,（四）补体缺陷病(2%) 参与补体激活的固有成分、补体调节蛋白或补体受体中任一成分缺陷均可导致此类疾病。表现为抗感染能力低下。,（1）遗传性血管神经性水肿 因C1INH基因缺陷导致C2裂解失控，C2b产生过多，导致血管通透性增高，产生反复黏膜水肿。,（2）阵发性夜间血红蛋白尿 因GPI的编码基因pig-缺陷，致红细胞膜上DAF和MAC抑制因子减少，发生补体介导的溶血。,（五）其他定义明确的免疫缺陷综合征 不分属其他类，但临床表型、致病基因已经明确的免疫缺陷综合征,先天性胸腺发育不全（DiGeorge综合征

11、） 伴湿疹-血小板减少的免疫缺陷病（Wiskott- Aldrich SyndromeWAS综合征） 共济失调-毛细血管扩张综合征,1.DiGeorge综合症：先天性胸腺发育不全,发病机制：目前已知80%-90%的Digeorge综合征存在着染色体22q11的微基因缺失的一组疾病，称之为CATCH22综合征。 先天胸腺发育不全，T细胞数目下降，B细胞正常。,CATCH 22（取共同的病损首位字母）,Cardiac defects Abnormal facies Thymus hypoplasia Cleft palate Hypocalcemia,心脏缺陷 面容异常 胸腺发育不良 腭裂 低血钙

12、,胸腺发育不全,甲状旁腺发育不全,-咽弓发育不良,-咽弓发育不良,主要表现（四大临床症状）,T细胞减少,反复病毒感染,低钙血症,手足搐搦,心血管异常,法乐四联征和大血管异常,面颅发育异常,腭裂、人中短和低位耳等,外周血淋巴细胞计数减少（1000个/mm3） CD3+T细胞减少明显，但B细胞数目正常 血清Ig正常或减少 血钙 、血磷 、甲状旁腺素 皮肤迟发超敏反应（） X线胸片：胸腺影缺如,免疫学特征,DiGeorge 综合症,面部长、球形鼻尖、鼻唇沟短、鱼样嘴、小下颌、耳位低，耳廓发育不全,婴儿出生24h内即可出现一系列临床症状。低血钙性手足抽搐、病毒，真菌等反复感染。胚胎胸腺移植有明显近期疗

13、效，但预后大多不良。,A child with DiGeorge syndrome showing characteristic dysplasia of ears and mouth and abnormally long distance between the eyes.,A nude mouse (nu/nu),原发性T细胞缺陷,2.伴湿疹、血小板减少免疫缺陷病（WAS） X-连锁隐性遗传（Xp11.22) ，WASP基因突变 临床表现 出血倾向：血小板减少 湿疹： 免疫缺陷：感染， 恶性淋巴瘤， 白血病,伴湿疹、血小板减少免疫缺陷病(WAS) 实验室检查 血小板减少、体积小、功能异常

14、，但骨髓巨核细胞正常。 B细胞数量增多，淋巴细胞增殖反应和吞噬细胞趋化功能降低 血清IgM，IgG正常或稍低， IgA和IgE升高。 T细胞数量明显减少，功能缺陷，迟发型皮肤超敏反应低下。,原发性免疫缺陷病治疗原则,1. 抗感染 应用抗生素、抗病毒药物等 2. 免疫重建 造血干细胞移植 3. 基因治疗 目的基因导入患者免疫细胞或者造血干细胞，再回输患者体内，纠正由于基因缺陷导致的免疫缺陷。,免疫缺陷病的治疗,2.替代疗法 -缺什么、补什么 IVIG 血浆 高效价特异性免疫血清球蛋白 白细胞、细胞因子、酶,1.一般治疗 预防和治疗感染 保护性隔离 预防用药 心理学支持 细胞免疫缺陷者禁用活疫苗

15、选择性IgA缺乏者禁输血和血制品,一般不做扁桃体和淋巴结切除术；脾切除术为禁忌；激素类药物慎用。,B 细胞缺陷：IVIG T 细胞缺陷：胸腺素，造血干细胞移植 吞噬细胞功能缺陷：造血干细胞移植 补体缺陷：替补疗法 -血浆 基因治疗：ADA，SCID,不同免疫缺陷病的相应治疗,一年中有8次以上中耳炎 一年中有2次以上严重鼻窦炎 一年中有2次以上肺炎 在非常见部位发生深部感染2次以上 反复发生深部皮肤或脏器感染 需要应用静注抗生素才能清除感染 非常见或条件性致病菌感染 家庭有PID病史者,原发性免疫缺陷病预警信号症状,Cooper MA, et al. primary immunodeficien

16、cies. American Family Physician (/afp), 2003, 68(10): 2001-2008,生长发育停滞 缺乏淋巴结或扁桃体 皮肤病变：毛细血管扩张、出血点、皮肤霉菌、红斑性狼疮样皮疹 共济失调 一岁以后出现的鹅口疮 口腔溃疡,原发性免疫缺陷病预警信号体征,Cooper MA, et al. primary immunodeficiencies. American Family Physician (/afp), 2003, 68(10): 2001-2008,三、获得性免疫缺陷病 1.

17、 诱发获得性免疫缺陷病的因素 （1）非感染因素 恶性肿瘤 营养不良 医源性免疫缺陷 （2）感染,2. 获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）,机体由于感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)，引起CD4+T细胞功能丧失和数量的减少，从而导致免疫系统功能的缺陷，临床表现为严重感染和多发肿瘤，最终导致死亡的综合症。,The global AIDS epidemic. The estimated worldwide distribution of AIDS cases as of December 2011.,感染：340万 死亡：170万,

18、The global AIDS epidemic. The estimated worldwide distribution of AIDS cases as of December 2012.,感染：353万 死亡：210万,(1) 病原体 人类免疫缺陷病毒(HIV),HIV为有包膜逆转录病毒，分HIV-1和HIV-2两型，AIDS主要由HIV-1引起。,HIV结构： 病毒核心、外膜,(2)传染源 HIV（人类免疫缺陷病毒）无症状携带者和AIDS患者 (3) HIV的主要传播途径 性接触 污染的血液、血制品和注射器 母胎传染（垂直传播）,(4)AIDS的致病机制,HIV感染的靶细胞： CD4

19、+T细胞，单核-巨噬细胞，树突状细胞，神经胶质细胞。这些细胞均表达CD4分子。 CD4分子与gp120高亲合性结合,HIV的gp120与靶细胞的CD4,CXCR4,CCR5结合,gp41介导病毒包膜与细胞膜融合,HIV基因组及相关病毒蛋白进入靶细胞,(4)AIDS的致病机制 1) HIV侵入免疫细胞的机制 HIV表面的gp120与CD4-CXCR4或CCR5结合，形成CD4-gp120-CXCR4/CCR5复合物，暴露gp41分子，gp41介导病毒包膜与细胞膜融合，病毒核心释放入靶细胞内。,(4)AIDS的致病机制 2) HIV损伤免疫细胞的机制 a. CD4+T细胞,CD4+T细胞为何减少？

20、,1. HIV直接杀伤靶细胞,2. HIV的间接杀伤作用,3. 病毒诱导细胞凋亡,HIV 能够杀伤T细胞亚群的前体细胞,为什么所有的CD4 细胞在消失?,1. 穿膜,病毒出芽导致细胞被破坏,HIV 损伤免疫细胞的机制,但合胞体不常见,未感染的CD4 细胞 gp120 阴性,细胞融合,2. 合胞体形成,被感染的CD4细胞 gp120阳性,合胞体不具有免疫应答功能,HIV 损伤免疫细胞的机制,3. 细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用杀伤CD4细胞,为什么所有的CD4 细胞在消失?,HIV 损伤免疫细胞的机制,杀伤CD4+ 细胞4. 游离的gp120结合CD4 分子，使没有感染的CD4 细胞看着象感染细

21、胞补体介导溶解 可以解释未感染HIV的CD4细胞的丢失,HIV 损伤免疫细胞的机制,CD4,T细胞凋亡,HIV 损伤免疫细胞的机制,b. B细胞：功能紊乱、抗体应答下降,因缺乏Th细胞辅助，B细胞功能低下；,c.巨噬细胞： 功能抑制、HIV庇护,HIV感染后使得M的MHC II类分子表达下降，同时不杀死M只在细胞内复制，使得巨噬细胞成为HIV的重要庇护所，AIDS晚期血液中高水平HIV的主要来源；,d.树突状细胞：数量减少、功能下降、HIV储存,e.NK细胞：数量不变、细胞因子减少,同M，是HIV的重要庇护所。FDC通过Fc受体形成的串珠样小体，可与CD4+T结合传播HIV；,(5) HIV诱导的免疫应答 1) 体液免疫应答,HIV 感染312周后，机体产生针对HIV所有结构蛋白的抗体。 然而，除抗gp120的抗体为中和抗体，具有抗病毒功能外，其它抗体无保护活性，只是HIV感染的标志。 体液免疫在抗HIV感染中的作用十分有限。,(5) HIV诱导的免疫应答 2) 细胞免疫应答 CD8+T细胞应答：特异性CD8+ CTL能杀伤HIV感染的靶细胞。病程早期，CTL的细胞毒效应与