乳腺癌辅助化疗及全程管理

1、 1970s1980s1990s2000s CMF蒽环类紫杉类 蒽环类化疗可显著降低复发与死亡风险蒽环类化疗可显著降低复发与死亡风险 含蒽环类方案中增加紫杉类化疗可显著提高疗效含蒽环类方案中增加紫杉类化疗可显著提高疗效 EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444. 蒽环类药物长期毒性反应 充血性心力衰竭 骨髓增生异常 继发白血病 联合曲妥珠单抗 心脏毒性进一步增加 含紫杉类的非蒽环类化 疗方案可供选择 TC （多西他赛+环磷酰胺） TCH（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗） PH（紫杉醇+曲妥珠单抗） Jones et al. J Clin Oncol. 2006;24:538

2、1-87. 主要终点：DFS 次要终点：OS，安全性 R 4 x TC (N=506) 多西他赛 75 mg/m2 环磷酰胺600 mg/m2 多柔比星 60 mg/m2 环磷酰胺 600 mg/m2 4 x AC (N=510) Q3w 4 临床I-III期 乳腺癌 (N=1016) Jones S. et al. JCO 2006 TC vs AC Jones et al. J Clin Oncol. 2009;27:1177-83. DFS OS TC方案较AC方案显示出更好的生存获益，成为早期乳腺癌患者 可供选择的辅助化疗方案 研究方法研究方法 Kari B.et al. SABCS.

3、2013.Poster：P3-12-10 研究背景与目的 4个周期的TC 三周方案在淋巴结阴性或低危淋巴结阳性乳腺癌中较为常 用 剂量密集方案往往有助于降低毒性、改善治疗结果 Wisconsin Oncology Network设计了该项开放性单臂II期临床研究， 以评估4个周期的剂量密集TC方案（ddTC）辅助治疗早期乳腺癌患者的 可行性 研究设计 方案可行定义为至少60%的患者能在10周内完成治疗总剂量的 90% 多西他赛 75 mg/m2 环磷酰胺600 mg/m2 Q2w 4 N-或低危N+ 早期乳腺癌 (N=42) 1 31 22 1 4 0 5 10 15 20 25 30 35

4、41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 未完成 患者数 天数 减量 完成治疗的天数 Kari B.et al. SABCS.2013.Poster：P3-12-10 Kari B.et al. SABCS.2013.Poster：P3-12-10 多西他赛+环磷酰胺联合曲妥珠单抗辅助治疗HER2-扩增早期乳腺癌：一 项单组、开放性II期研究 研究背景 既往结果表明与多柔比星联合环磷酰胺相比，多西他赛联合环磷酰胺能够改善早期乳 腺癌患者的DFS以及OS 研究目的 评估在非蒽环类治疗方案 (多西他赛+环磷酰胺)中增加1年曲妥珠单抗，用于治疗HER2- 扩增的早期乳腺癌患者

5、的疗效，并评估是否该方案在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增疾病 中是否等效 主要终点 在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增患者中的2年DFS率 在意向治疗人群中进行分析 Jones SE, et al. Lancet Oncol Published online Sep 3, 2013 /10.1016/S1470-2045(13)70384-X HER2-扩增的可手术、组织学确认的浸润性早期乳腺癌 年龄18-75岁 ECOG PS 1 N=493 4 x q21d 多西他赛 75 mg/m2，iv 环磷酰胺 600 mg/m2，iv 曲妥珠单抗 4 mg

6、/kg (负荷剂量) d1，2 mg/kg d1，8和15，iv 曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w，持续1年 结果： 数据以% (95% CI)表示2年DFS3年DFS2年OS3年OS 所有患者 (n=493) 97.8% (96.0-98.8)96.9% (94.8-98.1)99.2% (97.8-99.7)98.7% (97.1-99.4) 淋巴结状态 淋巴结阳性 (n=102)96.9% (90.7-99.0)93.5% (86.2-97.1)100%97.7% (91.3-99.4) 淋巴结阴性 (n=391)98.1% (96.0-99.1)97.8% (95.6-98.9)98

7、.9% (97.2-99.6)98.9% (97.2-99.6) 1.0 cm淋巴结阴性 (n=95)100%100%100%100% 肿瘤大小 1.0 cm (n=107)100%100%100%100% 1.1-2.0 cm (n=224)98.1% (95.0-99.3)96.5% (92.8-98.3)99.5% (96.8-99.9)99.5% (96.8-99.9) 2.0 cm (n=162)96.0% (91.3-98.2)95.2% (90.2-97.7)98.1% (94.1-99.4)96.6% (92.0-98.6) 基因拷贝数 TOP2A扩增 (n=190)97.8%

8、 (94.2-99.2)97.2% (93.4-98.8)99.5% (96.2-99.9)98.9% (95.6-99.7) TOP2A非扩增 (n=248)97.9% (94.9-99.1)96.4% (92.9-98.2)98.8% (96.2-99.6)98.3% (95.4-99.3) cMYC扩增 (n=99)96.8% (90.4-99.0)96.8% (90.4-99.0)99.0% (93.0-99.9)99.0% (93.0-99.9) cMYC扩增 (n=337)98.1% (95.8-99.1)97.1% (94.4-98.5)99.1% (97.2-99.7)98.8

9、% (96.7-99.5) Jones SE, et al. Lancet Oncol Published online Sep 3, 2013 /10.1016/S1470-2045(13)70384-X 结果：493 例患者2年DFS 是 978% (95% CI 960988)， 2年OS是 992% (95% CI 978997). 01224360122436 0 20 40 60 80 100 DFS (%) 0 20 40 60 80 100 OS (%) 意向治疗人群 (ITT)的DFS和OS 多变量分析表明，淋巴结阳性 (HR 2.66，95%

10、 CI 0.91-7.82，p=0.08)和雌激素受体-阴性 (HR 0.41,雌激素受体-阳性 vs.阴性，95% CI 0.14-0.19，p=0.10)为DFS的潜在预后因素， 但是这些因素均无统计学显著性 由于发生的事件不足，无法进行OS的多变量分析 时间 (月)时间 (月) Jones SE, et al. Lancet Oncol Published online Sep 3, 2013 /10.1016/S1470-2045(13)70384-X Slamon et al. N Eng J Med. 2011;365:1273-83. 主要终点：D

11、FS 次要终点：OS，安全性 4 x AC 60/600 mg/m2 4 x 多西他赛 100 mg/m2 6 x 多西他赛联合卡铂 75 mg/m2 AUC 6 曲妥珠单抗治疗1年 ACT N=1073 ACTH N=1074 TCH N=1075 4 x AC 60/600 mg/m2 4 x 多西他赛 100 mg/m2 曲妥珠单抗治疗1年 HER2+ N+或高危N- 乳腺癌 N=3222 R DFS OS AC-TH方案和TCH方案辅助化疗均较AC-T方案更好改善HER2阳性 患者的DFS和OS Slamon et al. N Eng J Med. 2011;365:1273-83.

12、AC-TH方案和TCH方案辅助化疗均较AC-T方案更好改善淋巴结 阳性的HER2阳性患者的DFS，但两者之间无显著性差异 AC-T N=1050 AC-TH N=1068 TCH N=1056 心脏相关性死亡000 充血性心衰721*4 化疗相关LVEF下降 10% 1119*9 心脏不良事件及充血性心衰（患者数）48个月内LVEF变化 Slamon et al. N Eng J Med. 2011;365:1273-83. *P=0.01 vs AC-T 和P=0.001 vs TCH；*P=0.001 vs AC-T 和P=0.001 vs TCH AC-T方案基础上联合曲妥珠单抗，充血性

13、心衰和亚临床LVEF 持续降低的发生率显著高于TCH方案 Slamon D.et al. SABCS.2013.Slideshow：S1-03 Arm 1：非蒽环类 TCHH (N=3231) Arm 2：蒽环类 THFECH (N=278) HER2+ N+或高危N- 乳腺癌 (N=3509) Arm 1A TCHH (N=1617) Arm 1B TCHBHB (N=1614) Arm 2A THFECH (N=140) Arm 2B THBFECHB (N=138) R R 分层因素： 阳性淋巴结的数量（0,1-3,4+） 激素受体水平（+/-） 研究中心 TC：（T 75/ C AUC

14、=6）q3w6 T-FEC： T 100 q3w3（5FU 600/ E 90/ C 600）q3w3 H：首剂8mg/kg，之后6mg/kg q3w1年 B：15mg/kg q3w1年 主要终点： l无浸润病变生存期（IDFS） 次要终点： l不同化疗组的IDFS lDFS lOS l无复发生存期（RFI） l远处无复发生存期（DRFI） l安全性 临床特征 化疗+H N=1757 化疗+H+B N=1752 中位年龄51.1（23-80）51.3（21-80） ECOG 0分89%90% 腋窝淋巴 结阳性数 048%48% 1-331%31% 421%21% 肿瘤大小 （cm） T1：25

15、0%48% T2：2并且546%47% T3：54%5% 乳腺保乳术41%40% 激素受体 状况 阳性（ER和/或PR）59%59% 阴性（ER和PR）41%41% 化疗+H N=1757 化疗+H+B N=1752 化疗方案* TCH1617（92%） 1614（92%） TH-FEC-H140（8%）138（8%） 内分泌治疗997（58%）963（57%） 放射治疗1241（72%） 1171（70%） 基线期人口统计学 治疗情况 Slamon D.et al. SABCS.2013.Slideshow：S1-03 *中位RDI：除卡铂（93%）及贝伐单抗（95%）外， 化疗药物及曲妥珠

16、单抗98% IDFSOS Slamon D.et al. SABCS.2013.Slideshow：S1-03 不良事件 化疗+H N=1750 化疗+H+B N=1722 P值 所有3/4度不良事件1066 (61%)1141 (66%) 中性粒细胞减少432 (25%)426 (25%) 白细胞减少126 (7%)125 (7%) 中性粒细胞减少伴发热120 (7%)183 (11%)0.0001 贫血141 (8%)94 (5%)0.0033 血小板减少90 (5%)102 (6%) 腹泻113 (6%)131 (8%) 呕吐36 (2%)36 (2%) 恶心30 (2%)33 (2%)

17、 口腔炎11 (1%)34 (2%)0.0001 中性粒细胞减少性感染36 (2%)57 (3%)0.0268 疲劳71 (4%)76 (4%) 月经不规律112 (6%)109 (6%) 晕厥26 (1%)26 (2%) 低钾血症29 (2%)19 (1%) Slamon D.et al. SABCS.2013.Slideshow：S1-03 不良事件 化疗+H N=1750 化疗+H+B N=1722 P值 所有心脏不良事件428 (24%)875 (51%)0.0001 3-4度不良事件96 (5%)365 (21%)0.0001 致死性不良事件0 (0%)3 (1%)0.1219 严重

18、心脏不良事件19 (1%)35 (2%)0.0278 不良事件导致治疗终止25 (1%)142 (8%)0.0001 不良事件 化疗+H N=1750 化疗+H+B N=1722 P值 所有3/4度不良事件*18 (1%)36 (2.1%)0.0001 心肌缺血/梗死2 (1%)11 (1%)0.0121 左室功能不良11 (1%)22 (1%)0.0547 最常见3/4级非心脏不良事件 最常见3/4级心脏不良事件 心脏不良事件概览 *除外高血压 不良事件 化疗+H N=1750 化疗+H+B N=1722 P值 所有3/4度特殊关注不良事件 143 (8%)463 (27%)0.0001 高

19、血压 78 (4%)329 (19%)0.0001 血栓事件 42 (2%)50 (3%) 出血 9 (1%)42 (2%)0.0001 充血性心力衰竭 12 (1%)23 (2.1%)0.0621 伤口愈合并发症 10 (1%)15 (1%) 蛋白尿 1 (1%)21 (1%)0.0001 胃肠道穿孔 1 (1%)11 (1%)0.0031 瘘管/脓肿 3 (1%)3 (85 (n = 42) 65-84 (n = 94) 65 (n = 71) Control (n = 179) RFS OS 20 化疗延迟降低化疗疗效 Chirivella I, et al. Breast Cancer

20、 Res Treat 2009; 114:479-484. P0.0001 时间 (年) 0246810 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 DFS 15天 15天 DFS P=0.0115 时间 (年) 0246810 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 OS OS 2.0 cm (n=162)96.0% (91.3-98.2)95.2% (90.2-97.7)98.1% (94.1-99.4)96.6% (92.0-98.6) 基因拷贝数 TOP2A扩增 (n=190)97.8% (94.2-99.2)97.2% (93.4-98.8)99.5% (96.2-99.

21、9)98.9% (95.6-99.7) TOP2A非扩增 (n=248)97.9% (94.9-99.1)96.4% (92.9-98.2)98.8% (96.2-99.6)98.3% (95.4-99.3) cMYC扩增 (n=99)96.8% (90.4-99.0)96.8% (90.4-99.0)99.0% (93.0-99.9)99.0% (93.0-99.9) cMYC扩增 (n=337)98.1% (95.8-99.1)97.1% (94.4-98.5)99.1% (97.2-99.7)98.8% (96.7-99.5) Jones SE, et al. Lancet Oncol

22、Published online Sep 3, 2013 /10.1016/S1470-2045(13)70384-X 结果：493 例患者2年DFS 是 978% (95% CI 960988)， 2年OS是 992% (95% CI 978997). 01224360122436 0 20 40 60 80 100 DFS (%) 0 20 40 60 80 100 OS (%) 意向治疗人群 (ITT)的DFS和OS 多变量分析表明，淋巴结阳性 (HR 2.66，95% CI 0.91-7.82，p=0.08)和雌激素受体-阴性 (HR 0.41,雌激素受

23、体-阳性 vs.阴性，95% CI 0.14-0.19，p=0.10)为DFS的潜在预后因素， 但是这些因素均无统计学显著性 由于发生的事件不足，无法进行OS的多变量分析 时间 (月)时间 (月) Jones SE, et al. Lancet Oncol Published online Sep 3, 2013 /10.1016/S1470-2045(13)70384-X Slamon D.et al. SABCS.2013.Slideshow：S1-03 Arm 1：非蒽环类 TCHH (N=3231) Arm 2：蒽环类 THFECH (N=278) HER2+ N+或高危N- 乳腺癌 (N=3509) Arm 1A TCHH (N=1617) Arm 1B TCHBHB (N=1614) Arm 2A THFECH (N=140) Arm 2B THBFECHB (N=138) R R 分层因素： 阳性淋巴结的数量（0,1-3,4+） 激素受体水平（+/-） 研究中心 TC：（T 75/ C AUC=6）q3w6 T-FEC： T 100 q3w3