BNP在心血管疾病中的研究进展.

1、BNP在心血管疾病中的研究进展 2007-12-07 #e#【关键词】BNP关键词:BNP;心血管疾病；研究进展脑钠素也称为脑钠利尿因子，或称为脑钠肽，或称为脑钠 尿肽(brain n atriuretic factor or pep tide ,BNP。最先由日本学者 Matruo 在 1988 年首先 分离出这种物质，故命名为脑钠素，其氨基酸序列特别是功能性C 端的氨基酸序列与ANP (atrial n atriuretic pep tide)结构非常相似，作用也非常相近。1BNP的分子结构 PreproBNP:BNP 前体原，包括 proBNP 和 sig nal pep tide: p

2、roBN P,又称 yBNP,包括 NT-proBNP 和 BNP 32; sig nal pep tide即 卩 BNP26,又称信号肽，BNP 是 由26个氨基酸残基组成的神经肽，是 BNP肽类的最基本结构；NT-proBNP，不具 有生物活性的BNP形式，由肾排泄，BNP32，具有生物活性的BNP形式，促进 利尿排钠。2BNP受体介导的信号传递2.1BNP-R分为ANP-R1型受体和ANP-R2 型受体；BNP主要与ANP-R2结合，与 ANP-R1的亲和力较低。2.2ANP-R1和3BNP 的生理作用 3.1 舒张ANP-R2 介导的信号传递: ANP-R1 信号传递机制，通过鸟苷酸环

3、化酶的作用，使 细胞内的cGMP的水平升高，进一步激活 G激酶。ANP-R2信号传递机制，通过二 酰基甘油激酶 C 传递途径的激活，二酰基甘油激酶使二酰基甘油磷酸化生成磷酸 脂，二酰基甘油可调节蛋白激酶 C 活性；或是导致三磷酸肌醇的产生。三磷酸肌 醇和二酰基甘油均参与细胞内钙离子和相关酶的调节。血管：BNP直接作用于血管内游离钙离子，使其浓度减少的结果：BNP舒张血管的作用是不依赖内皮细胞的，血管口径越大反应越强，反之则减弱，可能与受体密 度有关；且 BNP 舒张血管的作用具有选择性，对不同部位的动脉作用强度不同。3.2降低血压：BNP的降压作用如ANP 一样，也是由于BNP的直接舒张血管的

4、作 用引起的心血量减少，以至于心输出量减少的结果。3.3利钠利尿：BNP利钠利尿作用与肾灌流压和肾小球滤过率增加，肾小管对钠和水的重吸收减少有关；抑制血 管紧张素和醛固醇； BNP 可抑制肾上腺分泌醛固酮，并可抑制肾素的分泌，使 ANG n的形成减少，使醛固酮分泌减少从而使钠和水的排出增多。3.4抑制交感神经的传出冲动：其作用强度与 ANP 相似，作用机制也基本相同，还参与压力感受性调节；抑制动物饮水和摄盐；中枢性利钠利尿。4BNP在心血管疾病中的作用4.1BNP在CHF中的应用4.1.1诊断左室舒张功能减退：Emily 1等人在比较BNP与多普勒探测心室舒张功能减退的有效性时发现，BNP检测

5、能可靠地探测到在超声心动图表现出来的心室舒张功能减退的存在。在心室收缩功能正常的病人，BNP 升高和舒张期充盈异常，可能对心室舒张功能减退的诊断有所帮助。心室舒张功能正常者平均BNP浓度为33+3pg/ml ;心室舒张功能减退者为286+31 pg/ml,限制性充盈异常者比前者高 408+66vs202+30pg/ml) ;E/A比值正常时 BNP水平为 139+65pg/ml, 1.5时为 227+61 pg/ml, 2.0时为 339+87pg/ml; DTs 正常时BNP水平为77+34pg/ml, 160ms时为249+43pg/ml,与超声心动图示舒张 功能正常的 CHF 病人相比，

6、仅仅舒张功能减退的病人 BNP 水平显著增高(435+41vs45 pg/ml)。4.1.2诊断左室收缩功能减退：Troughton 2等人研究表 明在106个左室射血分数下降(LVEFV0.35)的单纯性收缩功能减退的病人中，平 均BNP水平比单纯性舒张功能减退的病人增加更多，在BNP水平和心肌松弛指数(早期舒张速率：r=-0.26)之间存在着显著的相关性。BNP与心肌适应指数之间 也存在显著的相关性(下降时间：r=-0.55)。BNP与心室充盈压之间也存在着显 著的相关性(舒张期早期跨瓣膜速率比：r=0.51;早期跨瓣膜血流与早期左室血流比 率；r=0.41)。在多因分析中，BNP水平在舒

7、张功能正常阶段，与 LVEF，RV收 缩减退，瓣膜的返流程度，年龄和肌酐清除率相比是独立预测指标。 4.1.3诊断慢 性充血性心力衰竭：Quyen 3等研究在急诊监护情况下，BNP对CHF诊断的有 效性时发现，BNP浓度在80pg/ml时诊断CHF的准确率为95%，在更低浓度其阴 性预测价值为98%，与其它变量相比，在CHF患者中BNP是一个显著和独立的预 测因素。在诊断为CHF的患者平均BNP水平为1076+138pg/ml,未诊断者为 38+4Pg/ml0.001。最终诊断为肺疾患但无 CHF的病人平均BNP水平为86+39pg/ml最终诊断为 CHF的患者为1076+138pg/ml (

8、 P0.001); CHF诊断的准 确率在BNP浓度为80pg/ml水平就比较理想；在急救部被诊断为 CHF的15个病 人其BNP平均浓度为46+13pg/ml，在来院时未被诊断而后来被诊断为 CHF的15 个病人为742+337pg/ml。McDonagh 4等研究表明，BNP在18pg/ml浓度水平 时，阴性预测价值为97%。Maeda 5等研究得出，在CHF患者中，与ANP， ET-1，NE等比较，在预测高LVEDP的CHF患者，BNP是具有独立和显著的预测 指标。Maisel 6等研究得出，BNP水平相对于其它因素而言，在确定 CHF源性 或非CHF源性的呼吸困难时更准确。Morris

9、 on 7等的研究得出，有CHF患者的BNP水平为758.5+798pg/ml,有肺疾患病史但最近的主诉为 CHF源性呼吸困难的Rudolf 8等人在应用BNP预测患者BNP水平为731+764pg/ml,有CHF病史但最近确认为 COPD的患者BNP水 平为47+23pg/ml。4.1.4预测CHF患者猝死：ANP , N-B NP,大分子内皮素比CHF患者的猝死预测，BNP水平是logBNP 水CHF 病人的猝死时发现,在多变量分析中,与 较,仅仅 logBNP 水平是独立的预测因素。对 一个强有力的独立预测因素。 Cox 比例风险模型对猝死的分析中显示, 平是唯一独立预测猝死的因素。 K

10、aplan-Meier生存分析发现, logBNP130pg/ml 的病人（PV0.001）;异常的BNP升高似乎对无症状的左室功能受损的诊断是敏感的指 标；BNP和N-BNP均持续增高与左室功能进行性损害是一致的。Richard 9等报道了中上水平 N-BNP 患者,用卡维地洛治疗减少了 CHF 病人的死亡和心衰发生 的危险性；卡维地洛可能降低过量产生的BNP的刺激反应。Che ng 10等论证了在失代偿CHF病人治疗中，BNP的变化水平对预后是强有力的预测指标。 Troughton等应用N-BNP对心衰治疗进行指导时发现，N-BNP似乎是预测左室功 能和预后的最强指标。4.1.5预测CHF

11、患者的发病率和死亡率：Keido 11等人 研究表明，CHF患者经过三个月理想治疗后与 ANP , ET-1 , TNF-a, NE等相比 较，仅仅高水平的血浆BNP和白介素-6 （IL.6）是独立的危险因素。若二者联合预 测发病率和死亡率，其敏感性和特异性更高。若CHF患者在接受足量ACE-1和P受体阻滞剂治疗三个月后,血浆 BNP 和 IL-6 水平仍高,此类患者属高危组病人, 应加强监护；Tsutamoto 12等研究表明，在无症状或有轻微症状的左室功能减 退的患者，与血管紧张素-n和内皮素-I相比，仅仅BNP水平是一个预测发病率 和死亡率的生化标志。4.1.6对再入院的风险评估：Log

12、eart 13等人对住院病人 进行出院前 BNP 检测，以评估再入院的风险。研究表明，在两组相同条件下的病 人，幸存者经过六个月的监测，合并主要终点事件（死亡）的 CHF 患者的再入院 率，系列BNP检测为有效手段。在105个幸存者的研究中，BNP水平与出院前多 普勒检测结果相关。相反，在临床症状和 LVEF 方面的预测价值不大。出院前的 BNP检测有很好的辨别能力（ROC曲线下的面积为0.80）,在多因素分析中，保 持有单独的显著的重要性（HR=1.14, 95%CI为1.02-1.28, p=0.027）在97个幸存 者的有效研究中，出院前的BNP检测也是最有效的参数（ROC曲线下的面积为

13、0.83）。在升高的出院前BNP检测范围内，死亡和再入院的风险也随之增加（P0.0001。4.1.7BNP检测的费效比：在 LVEF下降的患者中，Heidenreich 14等人研究表明，在 1000个无症状患者中，根据超声检测有异常而随之进行的BNP 筛选检测增加了护理费用（男性 $176， 000，女性 $101， 000）而改善了结果（男性 QALYs 为 7.9，女性 QALYs 为 1.3），男性每 QALY 花费$22,000,女性每QALY花费为$77,700。在人群中有EF下降趋势的超过1%,根据超声检查而随之 进行的BNP筛选，每获得1QALY花费少于$50,000。如果诊断

14、左室功能减退导致显著的生活质量或收入下降，BNP筛选的费效比似乎不那么吸引人。4.2BNP在心肌梗塞中的应用421BNP与心肌梗塞：Arakawa 17等对心梗后BNP和CK峰浓度研究后发现，两者呈正相关，提示心梗后 BNP 的浓度与梗死的面积有关。这些 研究表明，心梗后BNP浓度对预后有非常重要的意义。422BNP与AMI后的猝死：Tapanainen18等人的研究，在 521个AMI病人中（平均年龄为 61 10 岁），终点结果为总的死亡率和非心源性猝死和猝死。在出院前分析血浆总的 ANP，N-ANP， BNP浓度和EF。在随后进行的为期433个月的随访期中，总的 死亡率是 11.5%（60/521），心源性死亡为 6.3%（33/521），其中 3.1%（16/5