药品GMP认证现场检查中常见的一些问题

1、规定？SOP以后的修改信息登记在何处？一份SOP的正文是否需要有前言和目 的?SOP论述的格式如何统一等。诸如此类带有随意性的问题 ,G L P实验室都应该 根据自己的特点作统一规定，使本实验室SOP的形式和结构规范化。 4.2 SOP的管理 G L P实验室的SOP是实验室的知识财产,是实验室内部具 有法规性质的技术文件，因此必须重视对SOP的管理。如何进行管理，下面几点可供 考虑:一套SOP的原件由资料档案室保存，分发给有关业务部门或者个人的为复印 件，领用SOP者均需签名登记备案保存。任何个人不得私自复印任何一份 SOP需 要复印者应该经负责人批准 ,由档案室工作人员复印分发并登记备案。

2、 QAU保存一套SOP的复印件,其他人只能保存与自己工作有关的 SOP。废 弃不用的SOP,除档案室保存一份存档之外，由档案室按分发登记名单收回，统一烧毁, 并登记备案。任何人不得保存或者复印废弃不用的SOP,防止造成操作行为方面的 混乱，影响安全性研究的质量。SOP应放在方便使用的地方，让工作人员进行实际 操作时随手可得，使其真正发挥作用。SOP经批准生效后就成为操作行为的规范， 必须严格遵守 ,不得偏离或者随意修改。但在安全性试验工作的运行管理中 ,如发现 某份SOP有不当的地方，或者在科学合理性或者可操作性方面存在一些问题需要修 改时，可由原撰写人或者由负责人指定熟悉业务的人，在原SOP

3、上撰写出修改的词句 和内容,可不变更原来的页号 ,新增的页号用原页号后加一横 ,横后为新增页号表示 ,如 2 -1和 3-1,分别表示在原第 2页后增加 1页和在原第 3页后增加 1页,并将修改新增 的页号登记在SOP编辑规定的地方。如果SOP的内容结构修改太多，不便在原SOP 上进行修改时，则该份SOP可废弃处理。 上面所述及的有关G L P实验室SOP的制定、编辑和管理，不一定适合每一个 G L P实验室，但其基本原则应该是通用的。各个实验室应该根据其规模、业务内容 及组织模式等情况 ,灵活应用上述原则 ,逐步形成一套本实验室真正适用的 SOP。 作者简介 李培忠（1936-,男,研究员

4、,主要从事新药毒理及新药审评工作 ,我国 G L P 规范的起草人。联系电话 : （01066931629。 （收稿日期 :2003-01-25 药品GMP认证现场检查中常见的一些问题 肖江宜 (国家药品监督管理局药品认证管理中心 ,北京 100810 关键词 GMP 认证;现场检查 ;常见问题 中图分类号 R951文献标识码 C文章编号1003-3734(200305-0323- 03 药品生产质量管理规范(GMP是保证药品质量行之有效的方法和手段 也是国际通行的药品生产质量管理标准。1999年SDA颁布了新修订的GMP条款 和附录，并颁布了一系列的相关规定和办法，促进药品GMP认证工作的开

5、展。截止 到2003年4月底，已颁发药品GMP证书近2500张，涉及药品生产企业1700多家。 通过药品 GMP 的实施 ,药品生产企业加大了对技术改造的资金积累或资金投入,拥 有一批药品 GMP 方面的管理人员和骨干队伍 ,企业的运行机制和质量保证体系明显 新修订的中华人民共和国药品管理法中规定 “药品生产企业必须按照国务 院药品监督管理部门依据本法制订的药品生产质量管理规范组织生产。 ”标志 着药品 GMP 的实施走向了法制化管理的轨道。 2002年 9月 15日起实施的药品 管理法实施条例中对药品 GMP认证的组织实施有明确的规定,SDA据此作出规 定,到 2004年 6月 30日,药品

6、生产企业必须达到药品 GMP 的要求 ,否则将停止生产 药品。药品生产企业只有通过实施 GMP,苦练内功，加强自身的综合实力，才能适应 我国加入世界贸易组织 (WTO 后日益激烈的国内外医药市场的竞争。 在实施药品 GMP 过程中 ,药品生产企业必须接受药品监督管理部门委派的 GMP认证检查组进行的现场检查。现场检查是药品 GMP认证中重要的环节之一， 其目的主要是检查药品生产企业相关 情况以及是否按照 GMP 规范要求组织生产 ,其依据是药品管理法、 药品管理法实施条例和药品生产质量管理规范 (1998 年修订及其附录 , 具体按照药品 GMP 认证检查评定标准进行检查。该评定标准共 225

7、 条,其中关键项 目 56 项,一般项目 169 项。在现场检查中 ,对企业的机构、人员、厂房设施、设备、 物料、仓储、生产管理、质量管理、文件以及验证、自检等进行全面的检查。检查 一般持续2 3d。在现场检查中，企业经常暴露一些生产管理、质量管理等方面的问 题,其中很多具有共性 ,现就这方面的问题进行探讨。 1 机构和人员 对机构和人员的检查主要是考察组织机构运行中的实效性和职责的确定,包括 是否建立药品生产和质量管理结构、配备生产和质量部门负责人以及配备的人员是 否具有相关的学历和实践经验等。人是质量管理的主题 ,人员的素质对质量体系的 运行有极为重要的影响 ,因此,人员的培训是管理的重要

8、组成部分。对人员进行培训 是药品 GMP 所要求和提倡的 ,对人员进行全面的、经常的培训 ,其内容涉及药品 管理法及其实施条例、药品 GMP、产品知识、消防知识以及针对各级人员 从事的具体岗位的标准操作规程(SOP、微生物学等内容。培训要注重针对性和实 际效果。在现场检查中 ,检查组会针对不同操作岗位人员进行提问 ,如在制水车间 ,制 水系统的全过程介绍、取样、日常检测、反渗透系统的原理、对制水系统的清洗、 记录等问题,操作人员的回答 ,能体现出日常的培训效果。从事药品生产操作人员专 业培训不到位是许多企业在检查中发现的问题。培训工作是一项长期的、持续性工 作 ,不可一蹴而就。 2 硬件 硬件

9、包括厂区、厂房、设施、设备等内容。药品 GMP 贯彻实施工作自 1995 年正式开展至今已有8年,药品生产企业在实施GMP方面已积累一定的经验，如硬 件改造上 ,包括调整厂房整体布局 ,以及厂房的新建、改建和扩建 ,设施条件的完善 ,设 备的更新换代 ,有很大程度的改善。药品生产企业在进行硬件的改造前 ,一般都进行 多方面的咨询和研讨 ,避免在设计时出现重大缺陷。但在现场检查中 ,由于多方面原 因,仍然会存在一些问题。 生产口服固体制剂的称量、备料、制粒等工序产尘量大 ,需要安装捕吸尘装置 或直排设施来减少粉尘散发 ,减少对空气净化系统污染。但一些药品生产企业在设 计时没有充分考虑到实际的产尘

10、量 ,安装中的缝隙密封不严 ,以致在使用中达不到特 定的效果 ,造成污染和交叉污染。 部分企业在同一厂房内或相邻厂房之间生产操作有可能相互妨碍,部分车间压 差需要调整 ;地漏的质量差、选型和安装不佳等 ,不能有效地隔绝污物或异味从而造 成污染 ;温湿度的控制不符合要求 ;部分需要除湿的厂房、特殊储藏条件的仓库没有 相应的措施或采取的措施达不到规定要求 ,以及设备夹层的处理不当。卫生洁具、 容器具清洗和保存也是许多企业容易出现问题的方面。 另外,部分药品生产企业的厂房、设备以及空气净化系统的定期维护、保养、 检修不到位 ,主要表现在无书面规定 ,部分有文件要求但没有制定定期检测的周期 ,没 有专

11、人负责 ,或者流于形式 ,不及时、不认真进行检修等问题。 3 文件 文件是指一切涉及药品生产、质量管理的书面标准和实施中的记录。文件管理 则是文件的涉及、编制、审核、批准、修订、印制、分发、保管、撤消、回收、销 毁等一系列过程的管理活动。药品制造的全过程最终都是以文件记录的方式反映的 文件在药品制造中的地位举足轻重。文件管理系统一般包括以下内容:规定文件分 类标准 ;明确文件起草人、复核人、批准人、接受人、主管、文件管理员等各自的 职责 ,明确对文件的要求 ;有确保文件受控的管理程序 ;规定文件的归档和收回程序。 在现场检查中 ,文件的管理、执行、检查和考核占很大的比重 ,同时也是检查中 的重

12、点内容。企业之间管理上的差距 ,更多是体现在软件的管理上。在目前认证的 药品生产企业中 ,大多启用了全新的软件系统 ,在现场检查中 ,如何评价该企业在人员 机构、厂房设施设备、物料、卫生、生产管理、质量管理、验证、销售、投诉、自 检等方面的实际状况和水平 ,做出客观、公正的评价和结论 ,是检查效果的目的和体 现 ,同时也是 “写好你应当做的、做好你所写的、记好你所做的、收好你所记的”的 具体要求。 药品生产企业在文件检查中经常出现的问题主要有 ：文件审核、批准的授权 不清或不恰当 ;格式不统一、不规范 ;文件的印制及保管管理制度内容不完善 ;文件的 修改未经文件审批程序批准即执行 ;部分企业新

13、、老文件交替时回收有失误 ,有时新 老文件同时出现在工作岗位 ;作废的文件没有经专人统一销毁并做记录。 对文件 涉及生产、质量管理的全 过程和一切活动缺乏相应理解 ;文件制定的职责不明确 ,语言不确切 ;文件的实用 价值、内容的可操作性差 ,如对容器的清洁规程内容无间隔时间、清洁工具的清洁 方法和存放地点的规定 ;部分企业未建立管理文件的起草、修订、审查等管理制度 也就是通常所说的 SOP 的 SOP。 4 验证 验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结 果的有文件证明的一系列活动 ,是药品 GMP 实施中重要内容之一 ,也是认证现场检 查中需要考察的对象。目前企业

14、普遍开展了验证活动 ,包括验证负责部门职责的明 确、验证方案的制订以及验证活动的开展、验证文件的归档等方面。由于验证是在 1998年版 GMP 规范中新增加的内容 ,大部分企业是第一次对新建或改建的厂房、 新购置的设备进行验证 ,缺乏相应的经验和认识。因此 ,在验证过程中存在不少问题 , 主要表现为 : 验证常表面化 ,没有深入了解验证的必要性以及如何进行全面的验 证。实际操作中对验证过程中的数据和分析内容不完整、缺少评价和建议。未 规定再验证的周期等。 5 生产管理和质量管理 生产管理的主要目标是确保生产加工按现行的经过批准的规程进行,防止混淆 的发生 ,包括生产过程的控制、包装管理以及预防

15、混淆。企业的生产因工艺不同而 有所不同 ,但存在很多共性的问题 ,主要体现在生产操作间、生产用设备的状态标志 不规范、内容不全 ;物料平衡的计算方法不正确 ,标签的使用数、残损数及剩余数与 领用数不相符 ;无菌药品生产中直接接触药品的包装材料的清洗、干燥、灭菌到使 用时间间隔未明确规定等。 质量管理包括质量保证（QA和质量控制（QC,涉及取样、质量标准、检验、物料 或产品的批准放行 ,包括与产品质量有关的所有活动。存在的主要问题有 :质量管 理部门未严格履行试剂、试液、标准品、滴定液、培养基的管理制度。 未严格履 行取样的职责。 质量管理和检验人员的数量与药品生产规模不相适应 ,人员过 少。

16、对物料供应商的质量体系进行评估是质量管理部门的一项重要职责 ,部分企 业质量管理部门未进行详细的考察和评估。 6 卫生 所有人员应接受卫生培训 ,进行健康体检 ,在现场检查中卫生方面经常出现的问 题有:洁净工作服、清洁工具（毛巾的选材不符合要求，有纤维脱落。无菌工作服 的式样不便穿戴 ;不能完全阻止人体脱落物。 只使用 1种消毒剂 ,没有定期更换。 清洁剂的选用不合理 ,如使用洗衣粉清洁衣物等。 7 销售、回收以及自检 在对企业产品的销售、回收以及自检中发现的问题主要有 :销售记录内容不 完整。 在药品不良反应监测报告制度中 ,未指定专门机构或人员负责。 未建立 药品收回的书面程序。 退货的书面程序不规范。 自检报告内容过于简单 ,不能 反映存在的问题。 对自检提出的问题没有及时整改 ,缺少评价结论及建议等方 面。 药品生产企业