fg6药剂学流变学基础.ppt

1、 第十四章第十四章 流变学基础流变学基础 药物制剂的基本理论：药物制剂的基本理论： 一、药物溶液的形成理论一、药物溶液的形成理论 二、表面活性剂二、表面活性剂 三、药物微粒分散系的基础理论三、药物微粒分散系的基础理论 四、药物制剂的稳定性四、药物制剂的稳定性 五、粉体学基础五、粉体学基础 六、流变学基础六、流变学基础 七、药物制剂的设计七、药物制剂的设计 中国新药杂志中国新药杂志 20042004年第年第1313卷卷 第第2 2期期 1. 1. 流变学原理在药剂学中某些剂型的流变学原理在药剂学中某些剂型的处方处方 设计设计、质量评价质量评价以及以及原辅料质量标准原辅料质量标准中经常中经常 会运

2、用。会运用。 2.2. 评价半固体及液体的粘度的方法不断改评价半固体及液体的粘度的方法不断改 进，一些制剂的进，一些制剂的流变参数与生物利用度流变参数与生物利用度及药及药 效之间的相关性也已建立，流变学的原理的效之间的相关性也已建立，流变学的原理的 应用在日益扩大。应用在日益扩大。 主主 要要 内内 容容 第一节第一节 概述概述 第二节第二节 流变性质流变性质 第三节第三节 蠕变性质的测定方法蠕变性质的测定方法 第四节第四节 流变学在药剂学中的应用流变学在药剂学中的应用 第一节第一节 概概 述述 一、流变学的基本概念一、流变学的基本概念 （一）流变学的产生和发展（一）流变学的产生和发展 流变学

3、流变学rheologyrheology，由美国化学工程师，由美国化学工程师BenghamBengham 19291929年首先提出的概念。它是力学、化学、工程学的交叉年首先提出的概念。它是力学、化学、工程学的交叉 和综合而产生的和综合而产生的边缘学科边缘学科 实验实验是研究流变学的主要方法之一是研究流变学的主要方法之一 新分支新分支: :如高分子材料流变学、断裂流变力学、土如高分子材料流变学、断裂流变力学、土 流变学、岩石流变学、血液流变学以及应用流变学等等流变学、岩石流变学、血液流变学以及应用流变学等等 （二）流变学研究内容（二）流变学研究内容 流变学流变学：研究物质：研究物质变形变形和和流

4、动流动的科学的科学 变形变形：物质在：物质在外力外力作用下其内部各部分作用下其内部各部分 的的形状形状和和体积体积的变化的变化 弹性变形（弹性变形（elastic deformationelastic deformation） 变形变形 塑性变形（塑性变形（plastic deformationplastic deformation） 内应力：内应力：单位面积上单位面积上存在的与外力相对抗存在的与外力相对抗 的的内力内力 应应 力：引起变形的作用力力：引起变形的作用力F F除以作用面积除以作用面积A A 弹弹 性：除去外部应力时恢复原状的性质性：除去外部应力时恢复原状的性质 粘粘 性：是液体内

5、部所存在的阻碍液体流性：是液体内部所存在的阻碍液体流 动的摩擦力，也称内摩擦力动的摩擦力，也称内摩擦力 粘粘 弹弹 性性 物物 质质 （二）剪切应力和剪切速度（二）剪切应力和剪切速度 表征体系流变性质的两个基本参数表征体系流变性质的两个基本参数: : 剪切速度剪切速度：速度梯度速度梯度，单位，单位s s-1 -1, ,以 以D D表示表示 剪切应力剪切应力：使各液层间产生相对运动的外力叫：使各液层间产生相对运动的外力叫 剪切力，在单位面积剪切力，在单位面积A A上所需施加上所需施加 的力称为剪切应力，简称剪切力，的力称为剪切应力，简称剪切力， 单位单位N.mN.m-2 -2, ,以 以S S表

6、示表示 A B c a d b F y y v+ v v D= dv/dy 第二节第二节 流变性质流变性质 一切流体的流变性都可以用一切流体的流变性都可以用切变速度切变速度D D与与 剪切力剪切力S S之间的关系曲线来描述，这种关系曲之间的关系曲线来描述，这种关系曲 线称为线称为流变曲线（粘度曲线）流变曲线（粘度曲线）。不同流变性。不同流变性 的的流体流体具有不同的流变曲线，根据流变曲线具有不同的流变曲线，根据流变曲线 的不同，流体可以分为以下几种：的不同，流体可以分为以下几种： 一、牛顿流体一、牛顿流体 二、非牛顿流体二、非牛顿流体 一、牛顿流动一、牛顿流动 v牛顿流体牛顿流体：服从牛顿流动

7、定律的液体：服从牛顿流动定律的液体 v牛顿流体的特点牛顿流体的特点： 一般为低分子的纯液体或稀溶液一般为低分子的纯液体或稀溶液 在在一定温度一定温度下，牛顿液体的粘度下，牛顿液体的粘度 为常数，它为常数，它 只是温度的函数，随温度升高而减小只是温度的函数，随温度升高而减小 二、非牛顿流动二、非牛顿流动 v非牛顿流体非牛顿流体(nonNewtonian fluid):不符合牛不符合牛 顿流动定律的液体，如顿流动定律的液体，如乳剂、混悬剂、高乳剂、混悬剂、高 分子溶液、胶体溶液、软膏分子溶液、胶体溶液、软膏以及固液的以及固液的 不稳定体系等不稳定体系等 v按非牛顿流体流动的曲线类型可分为按非牛顿流

8、体流动的曲线类型可分为塑性塑性 流动、假塑性流动、胀性流动、触变流动流动、假塑性流动、胀性流动、触变流动 ( (一一) )塑性流动塑性流动(plastic flow) 交点交点 屈服值屈服值： 引起塑性液引起塑性液 体流动的最体流动的最 低切变应力低切变应力 S S0 0（致流值致流值） S SS S0 0时，形成向上弯曲的曲线时，形成向上弯曲的曲线弹性形变，不流动弹性形变，不流动 S SS S0 0时，剪切速度时，剪切速度D D和剪切应力呈直线关系和剪切应力呈直线关系流动流动 塑性液体的流动公式塑性液体的流动公式：D=(S-SD=(S-S0 0)/)/ pl pl pl pl 塑性粘度 塑性

9、粘度 S 在制剂中表现为塑性流动的剂型有：在制剂中表现为塑性流动的剂型有： 浓度较高的浓度较高的乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂 在其它材料中表现：在其它材料中表现： 油漆、牙膏、泥浆等油漆、牙膏、泥浆等 塑性流体的结构变化示意图塑性流体的结构变化示意图 产生原因：体系中粒子受到产生原因：体系中粒子受到范德华力或氢键范德华力或氢键作作 用在静置状态下形成用在静置状态下形成立体网络结构立体网络结构，要使体系，要使体系 流动，就要破坏这些网状结构。流动，就要破坏这些网状结构。 ( (二二) )假塑性流动假塑性流动(pseudoplastic flow) S D 没屈服值；过原点

10、的没屈服值；过原点的凹凹形曲线形曲线 流动公式：流动公式：D=D=S Sn n/ / a a a a表观粘度表观粘度 剪切力增大，剪切力增大， 粘度下降，粘度下降， 液体变稀液体变稀 0 假塑性流体的结构变化示意图假塑性流体的结构变化示意图 在制剂中表现为假塑性流动的剂型有：某些在制剂中表现为假塑性流动的剂型有：某些亲亲 水性链状高分子溶液水性链状高分子溶液及微粒分散体系处于及微粒分散体系处于絮凝絮凝 状态的液体。状态的液体。 产生原因：大分子或溶胶粒子产生原因：大分子或溶胶粒子本身结构是不对本身结构是不对 称称的，静止时有各种可能的取向，剪切力增大时，的，静止时有各种可能的取向，剪切力增大时

11、， 不对称粒子逐渐将不对称粒子逐渐将长轴转向流动方向长轴转向流动方向排列，排列，减小减小了了 对流动的对流动的阻碍阻碍，表观粘度随之降低。剪切力越大，表观粘度随之降低。剪切力越大， 粒子取向作用越完全，体系的表观粘度就越小粒子取向作用越完全，体系的表观粘度就越小 a =Sn/D ( (三三) )胀性流动胀性流动(dilatant flow) 没屈服值；过原点的没屈服值；过原点的凸凸形曲线形曲线 a=Sn/D 剪切力增大，剪切力增大， 表观粘度增加，表观粘度增加， 液体变稠液体变稠 D D S S 0 胀性流体的结构变化示意图胀性流体的结构变化示意图 产生原因：静止时粒子产生原因：静止时粒子排列

12、紧密排列紧密，但不聚结，粒，但不聚结，粒 子间的液层有润滑作用，因而子间的液层有润滑作用，因而流动阻力小流动阻力小，表观，表观 粘度低。粘度低。 切力的增加，许多粒子被搅在一起，液层原有的切力的增加，许多粒子被搅在一起，液层原有的 润滑作用相应减小，流动阻力增大，表观粘度随润滑作用相应减小，流动阻力增大，表观粘度随 之上升。之上升。 a=Sn/D 在制剂中表现为胀性流动的剂型为：在制剂中表现为胀性流动的剂型为： 含有大量固体微粒的含有大量固体微粒的高浓度混悬剂高浓度混悬剂如如50%50%淀粉淀粉 混悬剂、糊剂、淀粉、滑石粉等混悬剂、糊剂、淀粉、滑石粉等 在其它材料中有：在其它材料中有： 涂料、

13、颜料等涂料、颜料等 三、触变流动三、触变流动(thixotropic flow) 环形曲线环形曲线 切力增加切力增加上行线上行线 切力降低切力降低下行线下行线 滞后面积：滞后面积： 上行线和下形线不重合上行线和下形线不重合 D S v触变性触变性随着剪切应力随着剪切应力，粘度，粘度，剪切应，剪切应 力消除后粘度在等温条件下缓慢地恢复到原来力消除后粘度在等温条件下缓慢地恢复到原来 状态的现象状态的现象 v衡量触变性大小的定量指标衡量触变性大小的定量指标滞后面积滞后面积 D S v产生触变的原因：对流体施加剪切力后，破坏产生触变的原因：对流体施加剪切力后，破坏 了液体内部的网状结构，当剪切力减小时

14、，液了液体内部的网状结构，当剪切力减小时，液 体又重新恢复原有结构，体又重新恢复原有结构，恢复过程所需时间较恢复过程所需时间较 长长，因而触变流动曲线中上行线和下行线就不，因而触变流动曲线中上行线和下行线就不 重合重合 D S v 触变流动的特点：触变流动的特点：塑性塑性流体、流体、假塑性假塑性流体、流体、 胀性胀性流体中多数具有触变性流体中多数具有触变性 药剂中很多制剂具有触变性：如油制普鲁药剂中很多制剂具有触变性：如油制普鲁 卡因注射液卡因注射液 液体或半固体制剂：糖浆、某些软膏等液体或半固体制剂：糖浆、某些软膏等 其它材料：钻井泥浆、土壤其它材料：钻井泥浆、土壤 A-A-牛顿流体牛顿流体

15、 B-B-塑性流体塑性流体 C-C-假塑性流体假塑性流体 D-D-胀性流体胀性流体 E-E-触变性流体触变性流体 直线直线凹凹型曲线型曲线环形环形曲线曲线凸凸型曲线型曲线 四、粘弹性四、粘弹性(viscoelasticity) v粘弹性粘弹性高分子物质或分散体系高分子物质或分散体系具有具有粘性粘性和和弹性弹性 双重特性双重特性 v应力缓和应力缓和( (stress relaxationstress relaxation) )物质被施加一物质被施加一 定的压力而变形，并使其保持一定应力时，定的压力而变形，并使其保持一定应力时，应力随应力随 时间而减少的现象时间而减少的现象 v蠕变性蠕变性( (c

16、reepcreep) )对物质附加一定的重量时，表对物质附加一定的重量时，表 现为一定的伸展性或形变，而且随时间变化的现象现为一定的伸展性或形变，而且随时间变化的现象 （一）麦克斯韦尔（一）麦克斯韦尔（MaxwellMaxwell）模型）模型 （二）福格特（二）福格特（VoigtVoigt）模型）模型 （三）双重粘弹性模型（三）双重粘弹性模型 粘弹性的模型表示方法：粘弹性的模型表示方法： 三个主要测定途径：三个主要测定途径： 测定使待测样品产生微小应变测定使待测样品产生微小应变r r(t (t) )时所需 时所需 的应力的应力S S(t (t) ) 测定对待测样品施加应力测定对待测样品施加应力

17、S S(t (t) )时所产生的 时所产生的 应变程度应变程度r r(t (t) ) 施加一定剪切速度时，测定其应力施加一定剪切速度时，测定其应力S S(t (t) ) 第三节第三节 蠕变性质的测定方法蠕变性质的测定方法 具体测定方法：具体测定方法： 1.1.不随时间变化的不随时间变化的静止测定法静止测定法，即，即r r0 0一定时，施一定时，施 加应力加应力S S0 0（一点法）（一点法） 只适用于只适用于牛顿流体牛顿流体的测定的测定 一般用一般用毛细管毛细管或或落球落球粘度计粘度计 2.2.旋转或转动测定法旋转或转动测定法，对于，对于胶体和高分子溶液胶体和高分子溶液的的 粘度，其变化主要依

18、赖于剪切速度（多点法）粘度，其变化主要依赖于剪切速度（多点法） 旋转式、圆锥平板、转筒旋转式、圆锥平板、转筒粘度计粘度计 粘度计介绍：粘度计介绍： 一、落球粘度计一、落球粘度计 原理：在有原理：在有一定温度一定温度试验液的垂直玻璃管内，使具有一定试验液的垂直玻璃管内，使具有一定 密度和直径的玻璃制或钢制的圆球自由落下，通过测定球密度和直径的玻璃制或钢制的圆球自由落下，通过测定球 落下时的速度，可以得到试验液的粘度落下时的速度，可以得到试验液的粘度 缺点：缺点： 需要大量需要大量 的澄明液的澄明液 体体 =t(b-1)B 二、旋转粘度计二、旋转粘度计 原理：筒内装入试验液，然后用特制的旋转子进原

19、理：筒内装入试验液，然后用特制的旋转子进 行旋转，考察产生的弯曲现象，利用作用力求得行旋转，考察产生的弯曲现象，利用作用力求得 产生的应力产生的应力 三、圆锥平板粘度计三、圆锥平板粘度计 优点：优点： 锥角很小（锥角很小（33度），仅度），仅 需需0.5-1ml0.5-1ml少量样品少量样品 第四节第四节 流变学在药剂学中的应用流变学在药剂学中的应用（P P344344） 流变学理论对流变学理论对乳剂、混悬剂、乳剂、混悬剂、 半固体半固体制剂等剂型设计、处方组成制剂等剂型设计、处方组成 以及制备、质量控制等研究具有重以及制备、质量控制等研究具有重 要意义要意义 （一）流变学在混悬剂中的应用（一

20、）流变学在混悬剂中的应用 v混悬剂混悬剂静止状态静止状态时的剪切应力忽略不计时的剪切应力忽略不计，但但振振 摇后摇后把制剂从容器中倒出时存在较大的剪切速把制剂从容器中倒出时存在较大的剪切速 度度 v混悬剂在贮藏过程中若剪切速度小，则显示较混悬剂在贮藏过程中若剪切速度小，则显示较 高的粘性；若剪切速度大，则显示较低的粘性高的粘性；若剪切速度大，则显示较低的粘性 v混悬剂在振摇、倒出及铺展时能自由流动是形混悬剂在振摇、倒出及铺展时能自由流动是形 成理想的混悬剂的最佳条件成理想的混悬剂的最佳条件 v乳剂在制备和使用过程中经常会乳剂在制备和使用过程中经常会受到各种剪切力受到各种剪切力 的影响的影响，大

21、部分乳剂表现为，大部分乳剂表现为非牛顿流动非牛顿流动 v在使用和制备条件下乳剂的特性是否适宜，主要在使用和制备条件下乳剂的特性是否适宜，主要 由制剂的由制剂的流动性流动性决定。体现在乳剂铺展性、通过决定。体现在乳剂铺展性、通过 性、适应性等方面性、适应性等方面 v掌握制剂处方对乳剂流动性的影响非常重要掌握制剂处方对乳剂流动性的影响非常重要 相体积比、粒度、粘度等相体积比、粒度、粘度等 （二）流变学在乳剂中的应用（二）流变学在乳剂中的应用 相体积比相体积比： 0.050.05，牛顿流动，牛顿流动 流动性下降，假塑性流动流动性下降，假塑性流动塑性流动塑性流动 接近接近0.740.74相转移，粘度相转移，粘度 ，粒