发育生物学神经系统的发育

1、问答题 1 1试述原肠化过程中的细胞运动有哪些? ? 2 2斑马鱼胚盾等的作用是什么? ? 3 3三个胚层的分化情况如何? ? 一、一、神经管的形成神经管的形成 神经管(neural tube)是中枢神经系统的原基，其形成称为neurulation。 其方式分primary neurulation和secondary neurulation两种。 1. Primary neurulation: 由外胚层细胞增殖、内陷并最终离开外胚层表面而形成中空的神经管。绝 大多数脊椎动物前部神经管的形成采用此种方式。 外胚层细胞的命运：背部中线区的细胞将形成脑和脊髓； 中线区外侧的细胞将生成皮肤；上述二者相

2、交处的细胞为神经嵴 细胞(neural crest)，它们将迁移各处形成外周神经元、色素 细胞、神经胶质细胞等。 神经管形成的起始：来自背部中胚层的信号诱 导预置神经板边缘的细胞的背测收缩，而预置的表 皮细胞向中线移动，使表皮与神经板交接处凸起形 成神经褶。 Primary neurulation的过程 神经管形成的 扫描电镜图 神经管与相邻外胚层细胞分离可能与细胞粘连分子 有关 神经管 沿AP 轴线 依次闭合，完 成形成过程。 人类胚胎的神经管闭合缺陷症 不同区域的神经管的封口时间不同。第二区封口失败，胚胎的前脑不 发育，即致死性的无脑症；第5区不封口导致脊柱裂口症。 Sonic Hedge

3、hog、Pax3等因子是神经管闭合所必需的。孕妇服用 叶酸和适量的胆固醇可降低胎儿神经管缺陷的风险。 神经系统的发生（development of nerve systemdevelopment of nerve system）包括脑、脊髓、神经节 和周围神经的发生。神经系统起源于神经外胚层, ,由神经管和神经嵴分化而来。 人胚胎第三周初，在脊索的诱导下出现了由神经外胚层构成的神经板。随着脊索 的延长，神经板也逐渐长大并形成神经沟，神经沟从相当于枕部体节的平面上向 头尾两端愈合成管，头尾两端各形成一个开口，称为前神经孔和后神经孔。前神 经孔在胚胎第2525天左右闭合，后神经孔在胚胎第2727天

4、左右闭合，于是形成一个完 整的神经管。神经管的前端膨大，演变为脑，神经管的后端较细，演变为脊髓。 神经管还发育为神经垂体、松果体和视网膜等。神经嵴的细胞分化为周围神经系 统的神经节和神经胶质细胞，肾上腺髓质的嗜铬细胞、黑色素细胞、滤泡旁细胞、 颈动脉体型细胞等。 2. Secondary Neurulation 特点：神经管由胚 胎内细胞组成的实心索 中空而成。 鸟类、哺乳类、两 栖类动物胚胎的后部神 经管及鱼类胚胎的全部 神经管的形成采取此种 方式。 斑马鱼神经管的形成斑马鱼神经管的形成 1.Organizer mesoderm 诱导神经管的形成 两栖动物胚胎胚孔背唇诱 导第二胚轴形成的作用

5、叫做 primary embryonic induction 二、二、神经神经诱导作用诱导作用 主要胚胎诱导作用也存在于其它物种上 鸭的Hensens node移植到鸡胚上诱导一个次级胚轴形成 斑马鱼的胚盾具有组织中心活性 神经诱导作用的机制 组织中心产生的信号分子(如 Chordin、Noggin、Follistatin) 可拮抗腹部化信号(如BMP4)，从 而使其附近的外胚层细胞朝预置 的神经命运发育。 三、三、神经管的分化神经管的分化 1.脑的分区 2. 后脑的分区 脊椎动物后脑一般都再 分出多个菱脑原节(rhom- bomeres),每个菱脑原节是 一个发育单位，节内的细胞 可交换，而

6、节间不能交换。 后脑产生控制面部和颈 部的神经，其产生的神经嵴 细胞分化出周边神经和面部 骨骼和结缔组织。 Hox基因在不同的后脑区域有不同的表达谱 Hox基因在菱脑原节表 达的转基因动物模型 Hoxb2的一个增强子 使lacZ在r3和r5中表达； 而Hoxb1的一个增强子 使碱性磷酸酶在r4表达。 四、四、神经元的分化神经元的分化 1.神经元命运的确定lateral inhibition 跨膜蛋白Delta和Notch的相互作用在神经元命运确定中起关键作用。 二者互作后，Notch通过一系列反应抑制NeuroD和Neurogenin的表达。 Neurogenin是激活Delta表达所必需的。

7、 2.脊髓沿DV轴线的分化 脊髓沿背腹轴线的不同区域的细 胞有不同的发育命运. 脊髓沿DV轴分化的机制 腹部命运：决定于来自脊索和floor plate的信号。将脊索置于脊髓的侧面或背 部，其接触的脊髓部位将形成第二个floor plate, 附近分化出motor neuron, 但背部 标志基因pax3和pax7的表达受抑制。 腹 部信号分子是Sonic Hedgehog，其不同 的浓度决定了不同的腹部命运(高浓度诱导 motor neurons,而低浓度诱导C. neurons)。 背部命运：决定于来自神经管形成中背 部外胚层产生的BMP4和BMP7,它们能够 诱导脊髓背部细胞表达BMP4

8、和Dorsalin-1。 背、腹部信号分子间的互作提供了脊髓 细胞分化的位置信息。如将notochord去 除后，Dorsalin的表达区就向腹部扩展。 SH H BMP4、 BMP7 BMP4、 BMP7 BMP4 Dorsalin-1 SH H 五、神经元的生长和凋亡五、神经元的生长和凋亡 1.神经元的结构 神经元一般包括4个组成部分：soma, dendrites, axon, growth cone. 轴突绝缘层髓鞘(myelin sheath)： 由神经胶质细胞围绕axon形成的多层膜系统，以防止电脉冲 在传输过程中损耗。外周神经元的髓鞘由Schwann cell形成，而 中枢神经元

9、oligodendrocytes形成。 2. Guidance for axon growth 神经轴突的生长 首先决定于其自身表 达的基因产物。 神经轴突的生长也决定于其所处的环境因素(environmental cues),某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。这些环境因素 包括其伸展途径中的组织结构、胞外基质成分、相邻细胞的表面特性。 神经管中的netrin分泌蛋白对连合神经神经元轴突的生长具有吸引作用 体节生骨区中的ephrin对motor neuron的生长起排斥作用 昆虫肢体中跨膜蛋白semaphorin对感觉神经 元的生长起排斥作用 神经营养因子的作用 由靶细胞分泌的NGF、

10、BDNG、NT-3/4/5等是近距离趋向因子，某种 因子对一种神经元起吸引作用，但可能对另一种神经元起排斥作用。 3. Synapse formation 当神经元的生长 锥抵达靶位(肌细胞、 其它神经元、腺体)时， 将在二者间形成特化 的连接，即神经突触。 如运动神经元与肌细 胞间将形成neuro- muscular junction. Agrin诱导乙酰胆碱受体重排和激活其表达的机制 4. Neural survival 在中枢和周边 神经系统的发育 中，50以上的 神经元将凋亡。 一个神经元 对肌细胞的激活 将引起其它与该 肌细胞接触的神 经元的凋亡。 不同类型的神经元的存活需要不同的营

11、养神经因子，同类神经元在不同的 发育阶段也需要不同的因子维持存活。 六、神经嵴细胞六、神经嵴细胞 发生部位: 神经管闭合处的神经管细胞和与神经管 相接的外表层细胞，它们间质细胞化而成为神经嵴细 胞。 特点: 具有迁移性。 分化命运：因发生的部位和迁移目的地不同而不同。 可分化为感觉、交感及副交感神经系统的神经元和胶 质细胞；肾上腺髓质细胞；表皮中的色素细胞；头骨 软骨和结缔组织等。 在由神经沟愈合为神经管的过程中，神经沟边缘与表面外胚层相延续处的神 经外胚层细胞游离出来，形成左右两条与神经管平行排列的索状细胞，在神 经管的背外侧和表面外胚层的下方，即为神经嵴，可分化为周围神经系统的 神经节和神

12、经胶质细胞、肾上腺髓质的嗜铬细胞、黑色素细胞、滤泡旁细胞、 颈动脉体型细胞等。部分细胞还可变为间充质细胞，并由此分化为头颈部 的骨、软骨、及结缔组织。因此这部分神经嵴组织又称为中外胚层。 躯干神经嵴细胞的迁移 Dorsolateral migration pathway:由背部向侧翼、再向腹部的迁移，位于表皮与体 节之间，分化为色素细胞。 Ventral migration pathway: 进入体节的的迁移，有的在体节中形成背根神经节， 有的穿越体节的前半区分化为交感神经和肾上腺髓质细胞。 迁移机制：即将迁移前表达Slug蛋白,用反义寡核苷酸抑制Slug mRNA导致其不迁 移；E-和N-c

13、adherin在迁移前表达，在迁移时停止表达。 Migrating neural crest cells 其它组织对神经嵴细胞迁移的影响 体节细胞的影响: 不同AP部位的神经嵴细胞都只能从体节的前半部迁移， 即使将体节做180o旋转也如此。其原因可能是后半部表达跨膜蛋白Eph成员， 而神经嵴细胞表达其配体，二者的互作产生排斥。 神经管和脊索的影响: 均抑制神经嵴细胞的迁移。如果神经嵴细胞迁移前将 神经管沿DV轴转180o,则神经嵴细胞向胚胎背部方向迁移。 头部和胸部神经嵴细胞 头部神经嵴细胞:向背侧方向移动，分化为面部软骨、骨、头部神经元胶质 细胞等。 心神经嵴(cardiac neural crest) :部分后脑后部的神经嵴细胞产生主动脉内 皮细胞和产生主动脉与肺动脉之间的隔膜. 神经管形成的 扫描电镜图 2. Secondary Neurulation 特点：神经管由胚 胎内细胞组成的实心索 中空而成。 鸟类、哺乳类、两 栖类动物胚胎的后部神 经管及鱼类胚胎的全