中国慢性乙型肝炎防治指南2015年更新版解读

1、1整理ppt 国内外慢性乙型肝炎临床指南陆续更新国内外慢性乙型肝炎临床指南陆续更新 2015年年10月月25日日 中国中国慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）更新要点正式发布年版）更新要点正式发布 2001 200520072004200620082003 中国指南 AASLD Keeffe治疗流程 APASL Keeffe治疗流程 Keeffe治疗流程 AASLD EASL APASL AASLD 2000 APASL NIH 2009 EASL 2010 中国指南 AASLD EASL 2012 WHO 中国中国 指南指南 APASL NICE 2013 APASL K

2、eeffe治疗流程 2整理ppt 数字指南数字指南 1个目标：长期抑制个目标：长期抑制HBV复制，延缓病情进展，改善生活质量，延长生存时间复制，延缓病情进展，改善生活质量，延长生存时间 2类药物：类药物：IFN和和NAs，强调一线治疗的重要性，强调一线治疗的重要性 3个终点：优选人群、追求临床治愈的理想终点个终点：优选人群、追求临床治愈的理想终点 4点注意：适应症、优化治疗、耐药管理、副作用和监测点注意：适应症、优化治疗、耐药管理、副作用和监测 22条推荐意见：其中特殊患者和条推荐意见：其中特殊患者和难治难治性患者占性患者占11条，孕妇和儿科患者是重中之重条，孕妇和儿科患者是重中之重 10个待

3、个待解决问题解决问题：关注中国：关注中国实际实际临床需求临床需求 3整理ppt 基于循证医学证据，基于循证医学证据， 列出推荐意见的证据等级和推荐等级列出推荐意见的证据等级和推荐等级 级别级别详细说明详细说明 证据级别 A 高质量 B 中等质量 C 低质量 进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心 进一步研究有可能对该疗效评估结果的信心产生重要影响 进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变 推荐等级 1 强推荐 2 弱推荐 充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出 证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会 有较高的成本疗效比等

4、，更倾向于较低等级的推荐 4整理ppt 1. 术语术语 2. 流行病学和预防流行病学和预防 3. 病原学病原学 4. 自然史及发病机制自然史及发病机制 5. 实验室检查实验室检查 6. 肝纤维化非侵袭性诊断肝纤维化非侵袭性诊断 7. 影像学诊断影像学诊断 8. 病理学诊断病理学诊断 9. 临床临床诊断诊断 2015年版中国慢乙肝防治指南的主要内容年版中国慢乙肝防治指南的主要内容 10.治疗目标治疗目标 11.抗病毒治疗的适应证抗病毒治疗的适应证 12. 普通普通IFN和和PegIFN-治疗治疗 13. NAs治疗和监测治疗和监测 14. 抗病毒治疗推荐意见及随访管抗病毒治疗推荐意见及随访管 理

5、理 15. 特殊人群抗病毒治疗推荐意见特殊人群抗病毒治疗推荐意见 16. 待解决的问题待解决的问题 2015年10月25日，中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年版） 流行病学流行病学预防预防 2006年全国乙型肝 炎血清流行病学调查 表明，我国1-59岁一 般人群HBsAg携带率 为7.18%。据此推算， 我国有慢性HBV感染 者约9300万人，其中 CHB患者约2000万例。 在预防方面仍然重视对新生儿的疫苗接种 我国我国HBsAg流行率变化流行率变化 根据2014年全国血清流行病学调查结果 1.Xia GL, Liua CB, et al. Int Hepatol Commun 1996;

6、5:6273. 2.Liang X,Bi S,et al.Vaccine.2009 Nov 5;27(47):6550-7. doi: 10.1016 1 2 6整理ppt 实验室检查、肝纤维化非侵袭性诊断实验室检查、肝纤维化非侵袭性诊断 肝纤维化非 侵袭性诊断 2015年版指南新增内容 1. APRI评分评分：天冬氨酸转氨酶（AST）和血小板（PLT）比率指数（APRI）可用于 肝硬化的评估。成人成人APRI评分评分2分分，预示患者已经发生肝硬化肝硬化。 2. FIB-4指数指数：基于ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于CHB患者肝纤维 化的诊断和分期。 3. 瞬时弹性成像

7、（瞬时弹性成像（TE）：能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或 早期肝硬化。 病理学诊断Metavir评分系统 实验室检查 2015年版指南新增内容 在HBeAg阳性的CHB患者中，基线抗基线抗-HBc定量定量对聚乙二醇化干扰素（Peg-IFN）和 NAs治疗的疗效有一定的预测价值。 血清血清HBsAg定量定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后。 APRI AST/ULN) 100/PLT (109/L)FIB4=（年龄AST）（血小板ALT的平方根） 7整理ppt 胆红素正常且没有进行过抗病毒治疗的患者胆红素正常且没有进行过抗病毒治疗的患者 17.5kPa12.410.69

8、.47.46.0 显著肝纤维化显著肝纤维化 肝硬化肝硬化 排除肝硬化排除肝硬化 进展性肝纤维化进展性肝纤维化 排除进展性排除进展性 肝纤维化肝纤维化 无法决策考虑无法决策考虑 肝穿肝穿 进展性肝纤维化进展性肝纤维化 (ALT30岁岁，伴有肝硬化或HCC家 族史，建议行肝穿或无创性检查， 明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒 治疗（B2）。 明显的肝脏炎症（2 级以上） 或纤维化，特别是肝纤维化2 级以 上（A1）。 抗病毒治疗的适应证抗病毒治疗的适应证 持续持续HBV DNA阳性、达不到治疗阳性、达不到治疗标准的患者标准的患者 抗病毒治疗抗病毒治疗 存在肝硬化肝硬化的客观依据时，无论ALT 和HBe

9、Ag 情况，均建议积极抗病毒 治疗（A1）。 ALT持续处于1ULN 至2 ULN之 间，特别是年龄30 岁岁者，建议行 肝组织活检或无创性检查，明确肝 脏纤维化情况后给予抗病毒治疗 (B2)。 or or oror 12整理ppt HBsAg+ HBV DNA- （连续3次每次 间隔3个月） HBV DNA+ 否否是是 肝硬化1？ 立即启动抗病毒 治疗 HBeAg+患者：HBV DNA20 000 IU/mL HBeAg-患者：HBV DNA2000 IU/mL 持续监测ALT ALT持续正常但同时存在： 肝硬化肝癌家族史 年龄30岁 12ULN 2ULN 排除ALT升高的其他原因2 持续波

10、动（12ULN） 3个月以上 应考虑肝组织学检查 及无创肝纤维化诊断 持续3个月 ALT2ULN以上 应启动抗病毒治疗 随访过程中出现肝 功能失代偿，应立 即启动抗病毒治疗 存在明显的炎症或纤 维化时启动抗病毒治疗 证据不足时，继续监测 对于所有HBsAg/HBV DNA+患者，应每6个 月筛查肝细胞癌： B超 AFP 1肝硬化：1）组织学或临床提示存在肝硬化的证据； 2）病因学明确的HBV 感染证据。通过病史或相应的 检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如 HCV感染酒精和药物等。 2ALT升高的其他常见原因：其他病原体感染 药物酒精免疫脂肪肝等。 每612个月：血常 规生物化学病毒

11、学AFPB超等 慢性慢性HBV感染者管理流程图感染者管理流程图 13整理ppt HBeAg+ 2. Viread China package insert, June 2008 25整理ppt 特殊人群抗病毒治疗推荐意见特殊人群抗病毒治疗推荐意见 肾功能损害肾功能损害患者患者 推荐意见推荐意见22：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免 应用ADV或TDF。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用ETV或或LdT治疗 （B1）。 新增关于新增关于“肾功能不全患者肾功能不全患者”的推荐意见的推荐意见 26整理ppt 2015年版指南相较于年版指南相较于2010年版指南更新内容

12、年版指南更新内容 删除辅助治疗删除辅助治疗 聚焦聚焦抗病毒抗病毒 免疫调节治疗 中药及中药制剂治疗 抗炎、抗氧化和保肝治疗 抗纤维化治疗 抗病毒治疗适应征进一步放宽 （尤其肝硬化） 明确推荐ETV、TDF、Peg-IFN 作为一线抗病毒药物 NAs抗病毒疗程延长 特殊人群的抗病毒推荐意见更为 详细和清晰 27整理ppt 待解决的问题待解决的问题 1. 生物学标志在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和生物学标志在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和 作用；作用； 2. 肝纤维化无创诊断手段在治疗适应证、疗效判断及长期随访中的地位和作用；肝纤维化无创诊断手段

13、在治疗适应证、疗效判断及长期随访中的地位和作用； 3. NAs和和IFN-联合联合/序贯方案的疗效确认及成本效果分析；序贯方案的疗效确认及成本效果分析； 4. 寻找预测寻找预测NAs停药的临床标准及生物学标志；停药的临床标准及生物学标志； 5. 长期长期NAs治疗对肝硬化逆转、治疗对肝硬化逆转、HCC 发生率的影响；发生率的影响； 6. 长期长期NAs治疗的安全性以及妊娠期治疗的安全性以及妊娠期NA 治疗对母婴长期安全性的影响；治疗对母婴长期安全性的影响； 7. 基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究；基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究； 8. 探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患

14、者依从性；探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患者依从性； 9. 开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径；开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径； 10. 探索清除探索清除HBsAg的新疗法及的新疗法及HBsAg清除后的长期临床转归。清除后的长期临床转归。 28整理ppt Back up 30整理ppt 2015年版中国乙肝防治指南的主要内容年版中国乙肝防治指南的主要内容 指南指南主要内容主要内容专家编写组专家编写组 执笔审阅组长 术语术语 魏来李兰娟 流行病学和预防流行病学和预防、病原学病原学 李杰（流行病学和预防） 谢青（病原学） 庄辉 自

15、然自然史史及及发病机制发病机制 段钟平、王福生（自然史、发病机制） 赵景民（病理） 庄辉 检查和诊断检查和诊断 鲁凤民（实验室与影像学诊断） 成军（临床诊断、无创与病理诊断） 李兰娟 治疗治疗目标目标和和适应证适应证 任红（治疗原则） 盛吉芳（治疗适应证） 李兰娟 治疗药物和方案治疗药物和方案选择及监测选择及监测、 随访管理随访管理 唐红（干扰素治疗及监测） 王贵强（NUCs治疗及监测） 侯金林、孙剑（抗病毒治疗推荐意见及随访管理） 贾继东 特殊特殊人群人群抗病毒治疗抗病毒治疗 谢青（经治无应答、免疫抑制） 孟庆华（合并HCV、合并HIV、肝衰竭） 彭劼（HCC、肝移植、妊娠、儿童） 贾继东

16、待解决问题待解决问题 贾继东庄辉 31整理ppt 术语（一）术语（一） 非活动性HBsAg携带者(inactive HBsAg carrier) 血清HBsAg阳性， HBeAg阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3 个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分2 000 IU/mL。 临床复发(clinical relapse) 病毒学复发并且ALT2ULN，但应排除 其他因素引起的ALT 增高。 33整理ppt 预防预防及发病机制及发病机制 推荐意见推荐意见 1：对：对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后阳性母亲的新生儿，应在

17、出生后24 h内尽早（最好在出生后内尽早（最好在出生后12 h内）内） 注射注射HBIG，剂量应，剂量应100 IU，同时在不同部位接种，同时在不同部位接种10 g重组酵母乙型肝炎疫苗，在重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和个月和6 个月时分别接种第个月时分别接种第2和第和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）。）。 推荐意见推荐意见 2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g 重组酵母重组酵母 或或20g CHO重组乙型肝炎疫苗（重组乙型肝炎疫苗（A1）。

18、）。 推荐意见推荐意见 3：新生儿在出生：新生儿在出生12 h内注射内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的阳性母亲的 哺乳（哺乳（B1）。）。 推荐意见推荐意见 4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对）和针次；对 3针免疫程序无应答者可再接种针免疫程序无应答者可再接种1针针60g或或3针针20g重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种次接种 乙型肝炎疫苗后乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种，如仍无

19、应答，可再接种1针针60g重组酵母乙型肝重组酵母乙型肝 炎疫苗（炎疫苗（A1）。）。 34整理ppt 病原学、自然史及发病机制：主要更新内容病原学、自然史及发病机制：主要更新内容 病原学病原学 20152015年版指南新增内容年版指南新增内容 肝细胞膜上的钠离子钠离子-牛磺胆酸牛磺胆酸-协同转运蛋白协同转运蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP) 是HBV感染所需的细胞膜受体感染所需的细胞膜受体。 自然史及自然史及 发病机制发病机制 20152015年版指南新增内容年版指南新增内容 我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感

20、染围产期或婴幼儿时期感染。 HBsAg消失消失10年后年后，约约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA。HBsAg消失消失时 患者年龄50岁，或已经发展为肝硬化，或合并HCV 或HDV感染者，尽管发 展为HCC的概率低，但仍可能发生仍可能发生。 代偿期性硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%5%，失代偿性肝硬化 5年生存率为14%35%。 35整理ppt 病理学诊断：病理学诊断：Metavir评分系统评分系统 界面炎界面炎小叶内炎症坏死小叶内炎症坏死炎症活动度炎症活动度 组织学活动度* 0（无） 0 0 1（轻度） 1 2（中度） 2 3（重度） 0（无或轻度） 1（中度） 2（重度） 0，

21、1 2 0，1 2 0，1，2 0（无） 1（轻度） 2（中度） 1 2 2 3（重度） 3 20152015年版指南新增内容：组织学炎症活动度评分表年版指南新增内容：组织学炎症活动度评分表 * *组织学活动度组织学活动度A A 根据界面炎和小叶内炎症坏死程度综合确定根据界面炎和小叶内炎症坏死程度综合确定 20152015年版指南新增内容：纤维化分期评分表年版指南新增内容：纤维化分期评分表 病变病变分值分值 纤维化分期 无纤维化 汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成 汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成 多数纤维间隔形成，但无硬化结节 肝硬化 0 1 2 3 4 36整理ppt NAs治疗中预测疗

22、效和优化治疗治疗中预测疗效和优化治疗 20102010年版指南年版指南20152015年版指南更新内容年版指南更新内容 除基线因素外，治疗早期病毒学应答情 况可预测其长期疗效和耐药发生率。国 外据此提出了核苷(酸)类药物治疗慢性乙 型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病 毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。 应用NAs治疗CHB，强调首选高耐药基因强调首选高耐药基因 屏障的药物屏障的药物；如果应用低耐药基因屏障的 药物，应该进行优化治疗以提高疗效和减 少耐药性产生。 低耐药基因屏障的药物进行优化治疗可以 提高疗效减少耐药的产生，但总体耐药发总体耐药发 生率仍高于生率仍高

23、于ETV 和和TDF（非头对头比较）。 37整理ppt HBeAg阳性阳性CHB患者各种抗病毒药物的疗效汇总患者各种抗病毒药物的疗效汇总 药物药物 Peg-IFN- 2a Peg-IFN- 2b LAMLdTETVADVTDF HBeAg血清学转换（%）322916 - 18222112 - 1821 HBV DNA转阴（%）14736 - 44606713 - 2176 ALT复常（%）413241 - 72776848 - 5468 HBsAg转阴（%）370 - 10.5203 短期治疗（48 52 周） 长期治疗（28 年） 药物药物 Peg-IFN （停药后（停药后3年）年） LAM

24、 （5 年）年） LdT （2 年）年） ETV （5 年）年） ADV （5 年）年） TDF （8 年）年） HBeAg血清学转换（%）352230/2931 HBV DNA转阴（%）19/56945598 ALT复常（%）/58708077/ HBsAg转阴（%）11/1.35（2 年）/13 2015年版指南更新数据：年版指南更新数据：ETV和和TDF作为临床一线作为临床一线NAs具有显著的临床优势具有显著的临床优势 38整理ppt HBeAg阴性阴性CHB患者各种抗病毒药物的疗效汇总患者各种抗病毒药物的疗效汇总 药物药物Peg-IFN-2aLAMLdTETVADVTDF HBV DN

25、A转阴（%）1972 - 73889051 - 6393 ALT复常（%）5971 - 79747872 - 7776 HBsAg转阴（%）300000 短期治疗（48 52 周） 长期治疗（28 年） 药物药物 Peg-IFN （停药后（停药后3年）年） LAM LdT （2 年）年） ETV ADV （5 年）年） TDF （8 年）年） HBV DNA转阴（%）18NA82NA6799 ALT复常（%）31NA78NA69/ HBsAg转阴（%）8NA0.5NA51.1 39整理ppt 各种各种NAs治疗的长期耐药率治疗的长期耐药率 药物（治疗时间）药物（治疗时间）长期耐药率（长期耐药率

26、（%） ETV（5年）1.2 TDF（8年）0 LdT（2年）10.8 ADV（5年）29 LAM（4年）66 2015年版指南更新数据：年版指南更新数据：ETV和和TDF作为临床一线作为临床一线NAs具有显著的临床优势具有显著的临床优势 2015年版指南明确指出：耐药是年版指南明确指出：耐药是NAs长期治疗长期治疗CHB所面临的主要问题之一。耐所面临的主要问题之一。耐 药可引发病毒学突破、生化学突破、病毒学反弹及肝炎发作，少数患者可出药可引发病毒学突破、生化学突破、病毒学反弹及肝炎发作，少数患者可出 现肝功能失代偿、急性肝功能衰竭，甚至死亡。现肝功能失代偿、急性肝功能衰竭，甚至死亡。 40整

27、理ppt 代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗：代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗： 推荐意见推荐意见 11 20102010年版指南年版指南20152015年版指南更新内容年版指南更新内容 代偿期肝硬化代偿期肝硬化 治疗指征：不论ALT是否升高，HBeAg+: HBV DNA 104拷贝/mL （103 IU/mL），HBeAg- : HBV DNA 103 拷贝/mL （102 IU/mL）。 治疗目标是延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生。 因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸)类药物治疗。 IFN有导致肝功能失代偿等并发症的可能，使用时应 十分慎重。 2015年版指南进一步放宽了肝硬化患者抗年版指南进一步放宽了肝硬化患者抗 病毒治疗指征：病毒治疗指征： 对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要 长期抗病毒治疗。 明确了药物选择明确了药物选择 推荐意见推荐意见 11：对初治患者优先推荐选用 ETV或TDF（A1）。IFN-有导致肝功能衰 竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性 肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应 慎用（A1）。 失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 治疗指征：只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否 升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸) 类药物抗病毒治疗。 治疗目标是改善肝功能