非酒精性脂肪肝发病机制的研究进展.

1、#综述与讲座# 文章编号 1007-9564(200910-1648-03 非酒精性脂肪肝发病机制的研究进展 200032上海市，上海中医药大学附属龙华医院 李莹顾长好*张玮 关键词脂肪肝，非酒精性；发病机制 脂肪肝是一种由多种诱因引起的，以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床 病理综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四 个病理过程。根据有无过量饮酒史，将其分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝 (NAFLD。而NAFLD目前是西方最常见的慢性肝脏疾病，在一般人群中的患病率约 为30%1。在我国，随着人们生活水平的提高、生活方式的改变及肥胖人口的增加 NAF LD也呈上

2、升趋势。越来越多的证据表明，部分NAFLD并不是一种良性的、静 止的病变，它可继续进展为肝炎、肝纤维化和肝硬化甚至肝癌2。因此对NAFLD 的防治日益引起临床医生的重视，本文就NAF LD发病机制最新研究进展作一综 述。 NAF LD的主要发病机制至今尚未完全明确，目前的许多理论都停留在假说的 阶段。占主流地位的/二次打击假说0最早是由Day3在1998年提出：该学说认为 胰岛素抵抗会导致肝脏脂肪沉积成为 NAF LD发病过程中的一次打击；而在肝脏脂 肪沉积基础上所发生的氧应激和脂质过氧化则形成二次打击最终导致NAF LD的 发生。在这一过程中可能IR不仅参与首次打击还参与了二次打击。目前对

3、NAFLD机制的研究热点主要有以下几个方面： 1胰岛素抵抗 NAF LD通常与体重超重或肥胖、2型糖尿病、高血压和高脂血症等代谢紊乱 有关，是胰岛素抵抗综合征代谢综合征的组成部分。NAF LD的发生与胰岛素抵抗 是并存的4。胰岛素抵抗与肝脏脂肪堆积有关，IR可减弱胰岛素对脂肪代谢的调节 作用，使脂肪组织分解释放游离脂肪酸增多，脂肪酸可直接经门静脉排至肝脏，在肝细 胞内堆积，增多的脂肪酸又可通过抑制胰岛素的信号转导和减少胰岛素的清除，加重 IR5。而在非肥胖糖耐量减低（IGT者中，伴有NAFLD比不伴有的患者有更明显的 胰岛素抵抗。胡中伟等7对82例经肝穿活检诊断为NAF LD的患者检测血清瘦

4、素、空腹血糖、空腹胰岛素水平及血脂，采用稳态模式评估法计算胰岛素抵抗指数， 测量身高、体质量，计算BMI,同时选择20例肝穿活检正常者为对照,结果表明NAF LD病变程度与血清瘦素水平和胰岛素抵抗呈正相关。Adams等8在一项11年的 随访研究中，以19941995年的Busselton健康调查为基础,2005年对358受试者其中 109例为NAFLD患者进行肝脏并发症、糖尿病和代谢综合征的检测，统计分析结果 表明NAFLD伴有丙氨酸氨基转移酶（ALT升高是糖尿病和代谢综合征的危险因 素。相似的Riquelme等9对832名智利的西班牙人进行大规模的人口研究 多元分 析中的变量肥胖症、胰岛素抵

5、抗、升高的 ALT和高敏C反应蛋白（hs-CRP与 NAFLD呈现独立的相关性,并且hs-CRP对NAF LD比ALT更加敏感。而在分子水 平上，如Pir o等10测量了 NAFLD患者和正常肝脏组织有关胰岛素信号系统和程 序性细胞死亡的多种成分，提出是丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶（Akt在其中起关键的作 用，胰岛素抵抗可能导致肝脏衰竭。2脂质代谢紊乱 NAFLD与机体代谢紊乱密切相关11,特别是血中高甘油三脂和游离脂肪酸以 及导致的内脏肥胖患者的发病率是正常人群的56倍12。其可能作用机制如下 13:1肝细胞内非脂化游离脂肪酸（FF As增多,肝内三酰甘油（TG合成原料增加。一 方面,IR增强外周

6、脂组织的TG降解，同时抑制F FAs的酯化作用，因此外周循环中的 F FAs水平增高，肝脏摄取的FF As相应增多;另一方面，高胰岛素血症的作用增加肝 细胞内经/从头合成0途径合成FF As,并抑制其B氧化，肝细胞内FFAs因而蓄积增 多，肝内脂质合成亦加强。高胰岛素血症上调相关脂肪酶的表达。FF As及其代谢 产物是过氧化物酶体增生物激活受体 A（PP AR-A的配体,这一转录因子调节很多酶 的编码基因，这些酶涉及过氧化物酶体、线粒体、微粒体的脂肪酸氧化。？极低密度 脂蛋白（VLDL输出减少。以上因素均可破坏脂肪组织、脂肪细胞与肝细胞之间脂 肪代谢的动力循环平衡，引起脂肪肝。 3氧应激及脂质

7、过氧化损害 促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激，可导致来自分子氧的游离基或反应性 氧(R OS产生增加，ROS与多价不饱和脂肪酸起脂质过氧化反应，生成过氧化脂质，其 中线粒体是肝脏ROS形成的主要部位。有实验研究表明肝细胞色素C氧化酶活性 下降以及线粒体编码呼吸链相关的细胞色素C氧化酶COX?基因和蛋白质降低，与 脂肪肝引起的肝脏损害密切相关14。脂肪酸氧化产生肝毒性的R OS从而加速氧 化应激过程，推动了脂肪肝向肝炎及肝纤维化发展的进程。但是目前也有一些临床 实验表明抗氧化剂的治疗是无效的，如Chen等15通过一项针对109名糖尿病患者 的双盲、安慰剂对照研究，认为服用大剂量的Vitamin

8、 C(800mg/d对改善2型糖尿病 的血管内皮功能及胰岛素抵抗均无效。 # 1648 #Chi n ese Journal of Coal In dustry Medici ne Oct.2009,Vol.12,No.10 上海中医药 大学 4细胞因子 NAF LD的发生伴有一系列调节因子表达的变化，如瘦素、TNF-A、细胞性内毒 素等细胞因子均可加速导致脂肪肝患者肝脏的炎症及纤维化进程 16。 Ruiz等17 对40例经肝活检确诊为NAFLD的患者采用ELISA法检测脂多糖结合蛋白(LBP水 平与肝T NF-a基因表达，结果表明在NAFLD患者中TNF-A mRNA在肝组织中的表 达明显高

9、于正常，而且和LBP水平的增高存在相关性。T okushige等18分析了 102 例患者和100例正常对照组，测定T NF受体-2,T NF- A启动子区的-1031,-863,-857,-308和-238位点以及TNF-B的限制性内切酶 Nco1多态性识别位点。在多变量分析中,TNF-A启动子基因多态性证明是区分 NAFLD与单纯脂肪病变的重要独立因素。肿瘤坏死因子基因多态性可能与NAF LD的进展有关。在NAFLD大鼠肝组织中高表达环氧合酶 2(COX-2mRNA和基质 金属蛋白酶2(M MP-2mRNA,说明可能参与了 NAFLD的形成、发展过程19。 NAF LD随着纤维化进程MMP

10、- 1.3mR NA表达由强到弱,金属蛋白酶组织抑制物 1(T IMP-1mR NA表达逐渐增强,提示其可能参与NAFLD纤维化的机制20。 5环境及遗传因素 有很多因素与脂肪肝及其并发脂肪性肝炎、肝硬化有关，如饮食、锻炼情况、 肠道菌群紊乱、内外毒素等可能在 NAF LD的发生、发展中起一定的作用21。 Sreekumar等22的研究表明，在肝硬化阶段的NAFLD有16种基因异于常人，在维持 线粒体的功能方面非常重要的基因如超氧化物歧化酶、乙醛还原酶、COA等表达 不足,而过度表达的基因如C3等可能与胰岛素敏感度受损有关。郭艳梅等23测定 并对照分析细胞色素P4502E1基因多态性，结果NA

11、F LD与正常组和非脂肪肝组相 比明显升高，但与酒精性肝病无明显差别，而在NAF LD中肝炎和肝硬化的差异也有 统计学意义，从而认为NAF LD与CYP2E1酶基因多态性有关。这方面的研究正在 深入，如APOE3的基因型也被认为在NAFLD的发病中有一定作用24。 目前NAFLD和胰岛素抵抗、肥胖等危险因素的相关性越来越得到肯定，但其 确切的发病机制仍不清楚，因此目前的治疗仍主要在于基础治疗如改善生活方式等 方面,以期解除代谢综合征的状态。国内外学者已经对NAFLD进行了许多研究并 取得了一定的成绩，但其发病机制存在多因素性和复杂性，所以还需进一步细致研究 以指导临床诊疗。 6参考文献 1Br

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18、 15Chen H,Karne RJ,H all G,et al.H igh-dos e oral vitam in C partially r eple nish es vitamin C levels in patie nts with Typ e2 diabetes and low vitam in C levels but does not improve en do2 thelial dysf un cti on or insu lin resis tan ceJ.Am J Phys iol H eart Circ Phy siol,2006,290:137-145 16Adams

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20、ogenesis of n on-alcoholic steatohepati2 tisJ.Obes Surg,2007,17(10:1374-1380 18 T okush ige K,Takakura M,T such iya-M atsu shita N,et al. In flue nce of TNF gen e polymorphisms in Japa n ese patie nts with NASH and simple steatosisJ.J H epatol,2007,46(6: 1104-1110 19 刘晓珺，沈滨，杜雅菊，等.环氧合酶-2和基质金属蛋白酶- 2在大

21、鼠非酒精性脂肪肝炎中的作用J.世界华人消化杂 志,2007,15(9:947-952 20张洁,陈晓宇澎延申，等.大鼠非酒精性脂肪性肝炎肝组织 MMP-13及T IM P-1表达变化与肝纤维化的关系J.世 界华人消化杂志,2005,13(4:512-515 21 Du vnjak M,Leroti c l,Bar&i c N,et al.Pathogen esis and management issues for non-alcoholic fatty liver diseaseJ. World J Gastroe nterol,2007,13(34:4539-4550 # 1649 # 中

22、国煤炭工业医学杂志2009年10月第12卷第10期 22 Sreekumar R,Rosad o B,Rasmu sse n D,et al.H epaticge ne ex2 pressi on in histologically progressive non alcoholic steatohepa2 titisJ.H epatology,2003,38(1:244-251 23 郭艳梅，王沁，祁志.细胞色素P4502E1酶与非酒精性脂肪肝 的关系J.世界华人消化杂志，2007,15(16:1825-182924Sazci A,Akpin ar G,Ayg un C,et al.Asso

23、ciatio n of apolipopro2 tein E polymorp hisms in patients with non-alcoh olic steato2 h epatitisJ.Dig Dis Sci,2008,53(12:3218-3224 20090920 收稿 文章编号 1007-9564(200910-1650-01 可逆性后部脑病综合征1例 255400山东省淄博市临淄区人民医院神经内科孙润明曹永亮王丽霞边雯雯 关键词可逆性后部脑病综合征 1病历报告 患者，女,31岁。因/视物不清，阵发性四肢抽搐1d0于2009年2月4日入院。患 者于1d前无明显诱因突然出现视物不

24、清症状，双眼失去光感，当时测血压 160/110mmHg。后出现意识丧失，双眼上视,牙关紧闭，四肢抽搐,无大小便失禁，持续 约3min自行缓解,共发作2次。但视物不清症状持续存在不缓解。患者20余天前 诊为右侧卵巢畸胎瘤并行手术切除术，术后行化疗（顺铂4d,平阳霉素2d。入院查体： 血压160/100mmH g,内科检查心脏听诊心率120次/min,律齐，未闻及杂音，余内科查 体无明显异常。神经系统检查：神志清，精神差,双眼视力消失，无光感,眼底检查视乳 头无水肿，眼底无出血及渗出。双眼球活动度好，双瞳孔等大等圆，直径约3mm,光反 应灵敏。四肢肌力、肌张力正常，共济运动正常，脑膜刺激征阴性，

25、病理征阴性。其余 神经系统查体无明显阳性体征。辅助检查：血、尿、大便常规检查无异常。生化、 电解质、凝血四项、甲状腺功能（TSH、FT3、FT4,CRP、ESR均正常，类风湿因子（I gG、IgA、IgM 正常，风湿系列（R NP、SM、SS-A/SS-B、Jo-1、SCL 阴性。心电图 示窦性心动过速,X线胸片无明显异常。腰穿压力150mmH2O,白细胞计数2106/L, 糖及氯化物均正常。脑 MR示左侧小脑，右侧颞枕顶叶，左侧枕顶叶及双额叶脑皮质 内多发斑片及片状长T1长T2信号影,FLAIR像上为高信号，相应部位脑沟变浅，余脑 室、脑池系统未见明显异常，MR A无明显异常。诊断为/可逆性后部脑病综合征 0。入院后给予硝苯地平缓释片降低血压、美托洛尔减慢心率及脑保护等治疗,1周 后患者血压逐渐下降至正常130/80mmHg,心率降至70次/min,双眼视力逐渐恢复，未 再出现癫发作，10d后患者视力恢复正常，病情痊愈出院。1个月后随访患者未遗留明 显后遗症状。复查脑MRI颅内病灶消失。 2讨论 可逆性后部脑病综合征(RPES是一种国外新提出的临床神经影像学病名。目前 发病机制不详，它是由多种病因引起的以神经系统受损为主要临床表现的综合征，至 今报道的病因包括高血压脑病、先兆子痫、急性肾小球肾炎、尿毒症及各种免疫抑 制剂如环抱素、A-干扰素A、顺铂