铂类金属抗癌药物的研究进展.

1、铂类金属抗癌药物的研究进展 化学化工学院 化学系 021131097 魏永懿 、尸、 前言 自1967年美国密执安州立大学教授 Rosenberg B .和Camp V发现顺铂具有抗癌活性 以来，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。 顺铂和卡铂已成为癌症化疗 不可缺少的药物。1995年WHO寸上百种治癌药物进行排名， 顺铂的综合评价（疗效，市场等） 位居榜前， 列第 2 位。另据统计， 在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化 疗方案的 70 80。顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、 更有效的新药。 在过去的 25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选

2、， 其中的 28 个化合物进 入临床研究，有 4 个化合物已获得批准进入市场，还有 23 个化合物将获得生产批文。展 现了铂族抗癌药物良好的应用前景。 铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。 1996 年顺铂和卡铂已进入全世界销售 额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第 8 应和第 5 位。 1999 年卡铂又进入全球最畅销的 前 150 个非处方药行列中，列第 66 位。其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的 应用前景。 铂类抗癌物质的发现过程 事情发生在 1965年。 一天， 在美国密执根大学的实验室里， 卢森堡博士和同事一起正在 做一个关于电场寸细菌影响的实验。他们选用大肠义氏杆

3、菌 （Eshefichia Co1i） 作为研究寸 象。首先把它们放入一种“ C介质的培养液中（此培养液由NHCI2g / L, NaHP6g/L, KHP03g/L, NaCl3g/LMgCbO. 01g/L, NstSQO. 026g/L组成，鼓入压缩空气，然后在 培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以50周/秒 -100000周/秒 改变的交流电源。 2安培的电流两小时后， 茵体成丝状。 它的长度竟 实验开始了。当频率为 1000周/秒的交流电加在电极两端，通 发生了怪事： 在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长， 然为正常细菌的 300倍，然而细菌的个数却没有

4、增加。用生物学的语言来描述，就是茵体并 没有发生分裂， 它们的繁殖被抑制了， 但细菌的生长却没有被阻止。 这意味着茵体产生了病 态。 这个意外的发现， 大大激起了研究者们的兴趣。 是什么因素促使菌体变形生长呢？在以 往的细菌培养研究中， 也曾观察到一些物理因素， 例如紫外辐射， 培养液渗透压温度或者酸 度的改变， 都会影响菌体的生长。他们分别研究了这些影响因素， 一个个实验都做了， 但并 未得到类似的结果。 会不会是电场寸细菌的生长施加了影响呢？然而， 实验结果表明， 如果 不鼓入空气，仅仅通入氯气和氦气，电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。这里，使 人们意识到并非物理因素， 而是化学因素

5、， 并且是由氧气参与的电化学过程， 使菌体产生异 常生长。显然， 产生了氧化性的电解产物。用 KI- 淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉 - 碘分子络合物的典型蓝色， 这也证实了这种电解产物的存在， 而通电前的培养液却不能使该 试剂变色。 那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如ClO-、H202，、 90等可能的氧化性分子或离子，但都末检出。反过来，他们向培养液中加入CIO-、H02和 氮的氧化物等，试图激起大肠杆菌的异常生长，但是奇迹并没有发生。 事情就这样不了了之了吗 ?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面纱后面的。疑自山穷水尽的境地， 往往绕过一重山后

6、， 又展现了辖然开朗的境界。 事物的发展也正是如 此。卢森堡及同事们干脆把“ C培养液中的各种化学组分单个或几个组合在一起分别进行 电解，发现由含有 C1-和NH4+离子组成的电解液可以产生活性物质，但仍检测不到CIO-与氮 氧化物的存在。这时，有人想到会不会是所谓惰性的铂电极参加了电解氧化反应。在通常条 件下，铂对于酸、减和氧化还原反应表现一定的惰性，但从络合物化学观点来看，电解氧化 后的铂离子(Pt2+和Pt4+)却又是极强的络合物形成体。在上述电解条件下电解2小时，金属铂 在氧气和适当的配位体参与下生成了氯铂酸或氮铂酸铵。实际上，在电解后的培养液中，测 得氮铂酸的浓度为8ppm同样，如果

7、在培养液中加入10 Ppm氮铂酸铵，无需进行电解，既能 促使大肠杆菌丝状生长。至此，真相终于大白，铂化学的“惰性”的假面具，掩盖了具有生 物活性铂络合物的存在，现在它终于被揭去了。 以后又发现，培养液在电解后放置2 3天，则变得具有更大的生物活性。用光谱 和离子电泳研究表明，这是由于发生了下述光化学反应的缘故： (NHk) 2PtCI 6-cis-(NH 4)2PtCI 4及其光化学反应的最终产物-顺式二氯二氨合铂 cis-(NH 4) 2PtCl 4才是真正的主要生物活性物质。 顺铂络合物抑制细胞分裂的特性，很自然地使人们联想到它们能否抑制癌细胞的分 裂，从而使无法控制的癌体停止发展呢？卢森

8、堡旋即用cis-Pt(NH 3)2Cl2,cis-Pt(En)CI2) 和cis-Pt(En) Cl4(其中En代表乙二胺)三个铂络合物对植入老鼠体内的实体瘤 Sarcoma180(S180)和白血瘤Leukamia L1210 作动物实验，结果十分令人鼓舞， 老鼠体内的 肿瘤受到抑制，在六个月后，有的老鼠肿瘤已消失。随后一系列的动物和临床实验表明，它 们对许多种肿瘤有抑制作用，呈现广谱的抗癌活性。就这样，当络合物抗癌药物这扇大门刚 露出一丝缝阳光时，在人们坚持不懈的努力下，终于顶开了这扇大门，无机络合物开始进入 抗配药物的行列，并且成为佼佼者。 抗癌机理 顺式构型铂配合物的抗癌机理顺式铂类金

9、属药物是一类新型的抗癌药，其抗癌作用机制 与传统的有机药不同。我国著名的生物无机化学家王夔院士曾提出金属-细胞相互作用的多 靶模型，为后来更多的实验事实所支持。我校的郭子建研究了 ZDO47这一代表性第三代顺式 铂类抗癌药物的结构特征及其与 DNA勺特异性空间识别作用；发现了一系列抗癌以及对转移 性癌细胞有抑制作用的金属配合物，并对其作用机理进行了大量的研究。目前已初步确定铂 类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤：跨膜运转，水合离解，靶向迁移，作用于DNA每 一个步骤均对其最终的抗癌起着重要的作用。这四个步骤可由下图来表示： 具体分述如下： Y Y ci-AzPt(H J I* ciK-AFtf

10、lVJiX 细胞膜 首先碰到细胞膜的障碍。 扩散速度正比于浓度差, 细胞膜具有脂质双层结构，而药物 而扩散能力则由药物的化学特性决 1跨膜运转 铂类抗癌药物进人体内后, 的透过是采用浓差扩散的方式。 定。一般来说，脂溶性好，分子体积小的药物容易穿过细胞膜。铂族抗癌药物均含有氨或胺, 整个分子为电中性， 有一定的脂溶性， 同时分子体积比有机药物小， 所以容易跨膜运转进入 细胞。 2 水合解离 顺铂类抗癌药进入细胞后， 由于细胞内的氯离子浓度低， 它很快就发生水合解离， 生成 带正电荷的水合配离子，其化学反应为： cis-Pt(NH 3)2Cl2 十 H20-cis-Pt(NH 3)2(比0) 2

11、 2+十2CI-而四价铂在细胞内很不稳定，会被细胞内的抗氧化剂还 原成二价，再发生类似水合解离反应。 3 定向迁移 首先DNA是细胞的遗传物质，位于细胞核，带有负电荷。当顺铂水合解离形成 Pt(NH 3) 2(H20) 22+后，受DNA勺静电吸引力，定向快速往细胞核迁移，到达靶目标。 4 与DNA的加合 cis Pt(NH 3)2(H20)22+的化学性质活泼，水合分子很容易被其他配合体取代。当它到 达DNA键时，DNA键的碱基嘌呤(N7)取代配位水，形成 cis Pt(NH 3) 2 / DNA加合物。加合 作用改变了 DNA正常复制模板的功能，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。铂

12、族抗 癌药与其它抗癌药一样，影响DNA合成的作用是非特异性的。但肿瘤细胞比正常细胞增殖快， 合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此肿瘤细胞对抗癌药的细胞毒作用更 为敏感，显示出药物的抗癌作用。 *近年来人们开始注意到，虽然 DNAi顺铂的关键靶位，但不是唯一的。王夔等用实验 证实了细胞膜是细胞外金属配合物进攻的前沿，膜结合分子是首先受到攻击的靶分子。尽 管目前还不能分辨顺铂与 DNAA外靶位作用对于抗碗活性以及耐药性各方面的贡献如何，但 已证明，顺铂在抑制癌细胞分裂与阻止癌细胞DN/合成中不是单一关系。 人们一直认为反式构型铂配合物无抗癌活性但是，近来研究发现，一些反式构型的铂

13、 配合物显示了良好的抗癌活性。当cis PtCI 2(NH)2中的NH被其他配位体如吡啶，奎宁， 亚胺基醚、RNH等代替时，抗癌活性发生了戏剧性的变化，有些配合物的抗癌活性甚至超过 了顺铂。 众所同知，顺式构型铂类配合物的抗癌机制一般认为是配合物中的金属铂与癌细胞的 DNA中含氮碱基作用，形成加合物而阻止了 DNA勺复制。从目前研究的结果来看， 反式构型铂 类配合物有抗癌活性的原因也与配合物与 DNA勺作用有关。但是，Beusiche M V.等认为反 式铂配合物的抗癌机理与顺铂是不同的，对抗顺铂细胞胞毒性的持久度及用NCI比较程序独 立分析支持这种观点。 影响胞毒性和细胞内抗顺铂的原因包括摄

14、取变化、内源硫醇如谷胱苷 肽和金属硫酮的活性和 DNA修复率变化。 铂类抗癌药物 1 顺铂 顺铂名为顺式一二氨二氯合铂 (H) ，又称顺氯氨铂，最早于 1844年制得， 1898 年分离得到其顺反异构体。到 1967年，美国密执安州立大学教授 Rosenberg 等人发现，其顺 式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用。1969年， 顺铂开始应用于临床。顺铂的 特点主要有： (1) 抗癌作用显著，抗癌活性强。 (2) 毒副作用主要是肾毒性和恶心、呕吐，毒 性谱与其它药物有所不同， 因此易与其它抗癌药物配伍， 包括与其它铂类抗癌药物配伍。 (3) 与其它抗癌药物较少产生交叉耐药， 有利于临床联合

15、用药。顺铂从应用之初发展到现在， 经历了 3次大的波折。 第1次是在1974年，当时顺铂的疗效已被肯定， 但由于其严重的肾毒性， 使得临床研究一度中止。 1976年，纽约的两家研究机构指出， 通过水化或使用利尿剂可以大 大地缓解顺铂的肾毒性。这一成果将顺铂的临床研究向前推进了一大步。第2次是在一段时 间内， 顺铂的应用被局限于阜九癌、 卵巢癌等少数几个癌种之中。1976年开始的顺铂与其它 药物 (5 氮尿嘧啶等 )联合治疗中、晚期肿瘤的研究发现，顺铂与其它抗癌药物有很好的协 同作用， 不但提高了对已有肿瘤的反应率， 而且扩大了抗癌诺， 由此巩固了顺铂在临床治疗 中的地位。第 3次是顺铂投入市场

16、后，碰到的最大问题是应用后引起的恶心、呕吐。为此， 许多患者拒绝应用顺铂， 其临床应用在 20世纪 80年代初期一度出现徘徊。 而后出现的昂丹司 琼可减轻顺铂引起的恶心、 呕吐，且不会 (或者很少 ) 由于其应用而引起一些不良反应。 最近 又有报道用昂丹司琼控制急性或迟延性顺铂诱发的呕吐， 结果多数患者在第一个疗程内即可 达到 100的效果。因此，昂丹司琼的出现使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固。 目前，在美国和加拿大， 顺铂在食道癌、 非小细胞肺癌等 18种癌症中被推荐为首选药物。 另外， 顺铂在其它许多癌症治疗中还被作为次选药物。 在我国的多种癌症治疗中， 顺铂也都 被作为首选。最近，有关顺

17、铂联合其它药物治疗癌症的研究方面又有新的进展，人们发现， 顺铂与紫杉醇联用治疗晚期非小细胞肺癌和晚期小细胞肺癌的反应率可达40 -50 或 60 以上；另外，采用顺铂加 5氟尿咳暖治疗晚期胃癌，总反应率达30-50 。可见，顺铂的 抗癌谱及应用范围正在不断扩大，许多临床新方案也正在研究之中。 顺铂在国外于 1968年开始生产， 1978 年在美国投入市场。 上市后， 顺铂的销售额很快就 超过当时美国抗癌药销售额占首位的阿霉素。 1982年，顺铂在美国的销售额为 075亿美元。 1996，年，仅美国施贵宝公司生产的顺铂销售额就达到16亿美元。目前，顺铂全球销售额 达25亿美元。 现在，顺铂已被列

18、入中国、美国、英国等许多国家的药典，世界上有数十家企业生产。 我国于 1973年研制成功顺铂， 1976年投产，产地有广东、山东、辽宁等。目前，全国有原料 药生产批文的企业 8家，主要生产厂家为山东齐鲁制药厂、辽宁锦州九泰公司、上海华联公 司等， 其中山东齐鲁制药厂产量最大， 约占全国总产量的 2 3左右。我国顺铂的原料药产量 不大，20世纪 70年代年产量仅为几公斤， 80年代增长到十几公斤， 20世纪末达到 30公斤左右， 2001年产量为 45公斤。 由于顺铂应用时间较长， 临床对其各方面情况了解较详细， 其对肿瘤的疗效比较稳定， 价格 低廉， 故在我国已成为抗肿瘤的一线治疗药物，临床常

19、规用量较大。近几年，其市场用量一 直呈快速上升的态势。 据中国医学科学院肿瘤医院统计，1998年， 该院国产顺铂的用药金额 为15 . 84万元，1999年增加到30. 07万元，增长了近I倍；1998年，进口顺铂的用药金额为 19 7l 万元， 1999年增加到 3629万元，上升了 84。据成都市医药公司对成都市抗肿瘤药 物市场的调查统计，2000年，成都市场顺铂的用量比 1999年上升了 71。 现在， 我国市场上的顺铂既有国产品，也有进口品，剂型主要为粉针剂和注射剂。为提高顺 铂的疗效，降低毒副作用，国内外专家还研究开发了多种新剂型，如速溶干粉剂、混悬液、 栓剂、植入剂、脂质体、白蛋白

20、微球和聚乳酸微球等。顺铂也已被列为国家基本医疗保险 药品目录中抗肿瘤药物的乙类品种。虽然顺铂有诸多毒副作用，但由于其疗效比较确切， 价格相对低廉，预计今后市场销售额仍将稳步增长。 2卡铂卡铂名为I ,1 一环丁二羧酸二氨合铂(n),是由美国施贵宝公司、 英国癌症研究 所以及 Johnson Matthey 公司于 20世纪80年代合作开发的第二代铂族抗癌药物。卡铂的 特点主要有： (1) 化学稳定性好, 溶解度比顺铂高 16倍。(2) 毒副作用低于顺铂,主要毒副作 用是骨髓抑制,通过自身骨髓移植和应用克隆刺激因子可防止。(3) 作用机制与顺铂相同, 可以替代顺铂用于某些癌症的治疗。 (4) 与

21、非铂类抗癌药物无交叉耐药,故可与多种抗癌药 物联合应用。 西方国家n期临床试验表明，对应用顺铂有效的肿瘤，应用卡铂同样有效。并且由于非 血液系统方面的毒性低, 卡铂在西方国家更易被患者接受。 卡铂可作为非小细胞肺癌、 肝胚 细胞瘤等 5种癌症的首选治疗药物 (联合用药 ) ,还可作为膀胀癌、 子宫颈癌等 8种癌症的次选 治疗药物。另外,我国在应用卡铂治疗食道癌、头颈部癌和胃癌方面也有许多成功的经验。 近几年来， 世界各国对卡铂的临床研究日益增多， 许多含卡铂的化疗方案正在出现。 特别是 卡铂与紫杉醇联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面的作用令人关注。 卡铂最早于 1986年在美国上市， 后

22、又在欧洲、 日本等地相继上市。 由于其副作用小，疗效与 顺铂相仿， 因而其在西方发达国家迅速得到认可， 销售额不断增长。 10多年来，卡铂的销售 额每年都以 2位数的增长率递增，很快就超过了顺铂。目前，卡铂在世界十大抗肿瘤药物中 列第5位。1996年，美国施贵宝公司的卡铂销售额达到 3.71亿美元，比1995年增长了 87 .8 %; 1997年销售额达到 437亿美元，比 1996年又增长了 172。如今，其年销售额已超过 6亿 美元，成为抗肿瘤药物中的“重磅炸弹”。 我国于 1990年成功开发卡铂。目前，全国有药品批准文号的原料药厂有6家，主要生产 厂家为山东齐鲁制药厂、上海华联公司等。原

23、料药年产量20世纪 90年代韧达到 50公斤左右， 2001年为 32公斤。此外， 还有大量进口卡铂制剂产品进入我国市场。现在， 卡铂已名列我国 十大城市医院用药领先的 20个抗肿瘤药物之中。 中国医学科学院肿瘤医院 1998年应用国产卡 铂3236万元， 1999年上升到 3402万元31998年应用进口卡铂 2826万元， 1999年增至 7944 万元，增加近 2倍， 2I 。在国家基本医疗保险药品目录中，卡铂被列为抗肿瘤药物的甲 类品种，预计今后其市场还有很大的发展空间。 3 奥沙利铂 奥沙利铂名为左旋反式二氨环己烷草酸铂， 是继顺铂和卡铂之后开发的第 2 代铂类抗癌药物。 奥沙利铂为

24、一个稳定的、 水溶性的铂类烷化剂， 是已上市的第一个环己烷 二氨基络铂类化合物， 也是第一个显现对结肠癌有效的络铂类烷化剂， 同时还是一个在体内 外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物。它对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。 实验研究表明， 奥沙利铂对大肠癌、 非小细胞肺癌、 卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人类 肿瘤细胞株， 包括对顺铂和卡铂耐药的肿瘤细胞株均有显著的抑制作用。它与绝大多数抗癌 药物， 包括氟尿咳暖类药物、拓扑异构酶抑制剂、 微管抑制剂等， 都有较好的叠加或协同作 用。奥沙利铂单药应用对于对 5氟尿咳暖耐药的晚期大肠癌的一线治疗有效率为20%，与 5氟尿咳暖和甲酰四氢叶酸钙组成联合用药方案，

25、有效率高达32%一58%。另外，奥沙利 铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂及卡铂明显减轻，耐受性良好。因此，国际临床肿 瘤学专家普遍认为， 奥沙利铂可能是治疗大肠癌最有希望的和不可多得的一种新药。奥沙利 铂对非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤及头颈部肿瘤等也有较好的疗效。 奥沙利铂由瑞士 Debiopharm公司研究开发，法国Sanofi公司生产销售，1996年10月在法 国率先上市，随后在欧洲、南美等地上市。我国于 1999年批准进口奥沙利铂注射剂， 并在全 国 15 家医院进行了临床试验， 效果良好。 但进口奥沙利铂价格昂贵， 刚开始时一支注射剂要 数干元人民币。 2000年， 南京制药厂

26、、 江苏恒瑞医药股份公司等企业成功开发出国产奥沙利 铂，并获新药证书。 国产药疗效与进口药相当，但价格仅为进口药的14左右。国产药上市 后，市场份额迅速扩大，也迫使进口药降低了售价。近年来，奥沙利铂市场长势强劲c 2002 年1季度，该药首次进入我国销售额领先的前100位药品行列，排在第 58位。 2002年8月，美国FDA又批准奥沙利铂进入直肠癌联合治疗方案。由于奥沙利铂在治疗 中、晚期结 （直）肠癌中有很好的效果， 而结 （直）肠癌为死亡率最高的癌种之一，所以今后奥 沙利铂的市场前景十分广阔。 4奈达铂奈达铂名为顺式一乙醇酸一二氨合铂（n ），是日本盐野义制药公司开发的铂 类抗肿瘤药物，

27、1995年在日本获准上市， 用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食 道癌、膀肮癌、宰九癌、子宫颈癌等。奈达铂对头颈部肿瘤的有效率超过40%，优于顺铂; 对肺癌疗效与顺铂相当; 对食道癌的有效率超过 50%，高出顺铂约 20%; 对子宫颈癌的有效 率超过 40%。 奈达铂的毒性诺与顺铂不同， 其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板 减少， 其骨髓抑制的发生率为 80%，血液学毒性较顺铂高， 肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有 所降低。我国已于 2000年研制成功奈达铂 15。 5 乐铂 乐铂名为 1 ，2一双胺甲基环丁烷铂 (H) 乳酸盐， 是由德国爱斯达制药有限公司开 发研制的又一个第 3代铂

28、类抗肿瘤药物。研究表明，该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用 相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。我国于1998年批准进口乐铂。 山东等地医院采用进口乐铂进行鳞癌和腺癌的临床试验，取得了较好的效果。 6 其它正在开发的铂类抗癌药物 目前，还有多个铂类抗癌药物进入临床研究阶段。如环铂，全称为丙二酸 (氨环戊胺 ) 合 铂(H) ; SKI2053R,全称为(甲基、异丙基、二甲胺、二烷 )丙二酸合铂(H) ; L NDDP全称 为顺式一双一新癸酸一反式一 R, R 1, 2环己二胺合铂(H) ; TRK-710,全称为。一乙酰 一广甲基四酸盐(1，2环己二胺)合铂(H) ； JM2

29、16,全称为顺式一二氯一反式一乙酸(氨环 己胺)合铂(1V)等。JM216也是第一个进入临床试验的口服铂(1V)药物。 此外，在数十个 进入临床研究阶段的铂类抗癌药物中,因疗效欠佳或毒副作用大而被淘汰的药物有近20个, 包括顺铂类化合物环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂等,卡铂类化合物恩络铂、 僧尼铂、NK-121等，环己二胺类化合物环硫铂、DACC等，4价铂类化合物奥玛铂等。 目前, 全世界的科学家们仍在继续寻找综合评价优于顺铂和卡铂的新一代铂类抗肿瘤药 物,同时还在进一步完善顺铂和卡铂的联合用药方案,以更好地服务于临床。 目前临床使用的抗癌药物为细胞毒性药物, 所以常常出现毒副作用。 提高抗癌药物疗效, 降低副作用的最有效手段是靶向给药, 该工作虽然取得一定的进展, 但难度很大, 单克隆抗 体或多糖导向药物的研究有可能为肿瘤的治疗开辟新途径。其次, 研究具有口服活性的药物 也是药物发展的一个重要方向, 这种药物能减轻患