免疫学B细胞介导的体液免疫应答机制

1、13章章 目的与要求：目的与要求： 掌握：掌握： 细胞对细胞对TD抗原免疫应答的基本过程；抗原免疫应答的基本过程； 细胞识别抗原的特点；细胞活化信号要求；细胞识别抗原的特点；细胞活化信号要求； 体液应答的一般规律及其意义；体液应答的一般规律及其意义； 熟悉细胞对熟悉细胞对TI抗原的应答；抗原的应答； 了解了解B细胞的分化成熟、增殖和分化的特点。细胞的分化成熟、增殖和分化的特点。 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 B淋巴细胞介导的体液免疫应答淋巴细胞介导的体液免疫应答 B cell mediated immune response 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 BCR复合物特异性识别

2、抗原（复合物特异性识别抗原（TD/TI-Ag）阶）阶 段；段； B细胞活化、增殖和分化阶段；细胞活化、增殖和分化阶段； 抗原特异性抗体的产生及效应阶段。抗原特异性抗体的产生及效应阶段。 过程（三个阶段）：过程（三个阶段）： 抗体抗体 浆细胞浆细胞 B细胞细胞抗原抗原 + 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 第一节第一节 B细胞对细胞对TD抗原的免抗原的免 疫应答疫应答 四、四、B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟 三、三、B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化 二、二、B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号 一、一、B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别 免疫学B细胞介导的

3、体液免疫应答机 制 B细胞通过细胞通过BCR特异性识别抗原，与特异性识别抗原，与TCR不同的是：不同的是： 一、一、B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别 种类多：种类多： 构象多：构象多： 限制少：限制少： 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 二、二、B细胞活化需要细胞活化需要 的信号的信号 B细胞的活化第一信号：抗原特异性信号细胞的活化第一信号：抗原特异性信号 细胞因子的作用：参与充分活化、增殖细胞因子的作用：参与充分活化、增殖 B细胞的活化第二信号：协同刺激信号细胞的活化第二信号：协同刺激信号 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 第第2信号信号 Th B 第第1信号信号 活化、增殖活

4、化、增殖 第第1信号信号 活性封闭活性封闭 没有没有Th 细胞的辅助细胞的辅助B B细胞活化的双信号理论细胞活化的双信号理论 Ag 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 促进促进B细胞进入细胞周期进行增殖分化；细胞进入细胞周期进行增殖分化； 上调上调B细胞表达细胞表达B7分子，增强对分子，增强对Th细胞的激活；细胞的激活； 促进生发中心及抗体类别转换；促进生发中心及抗体类别转换； 诱导记忆性诱导记忆性B细胞的分化。细胞的分化。 协同刺激信号的作用协同刺激信号的作用 T细胞是细胞是B细胞的终身保姆！细胞的终身保姆！ SCID小鼠 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 B Cell BCRIg /

5、 抗原加抗原加 工处理工处理 B7CD28 CD40LCD40 B 细胞和细胞和Th细胞间的作用细胞间的作用 Th Cell Th活化活化 B细胞活化细胞活化 TCR/CD3 CD4 MHC-II/ /肽肽 信号信号2 信号信号1 信号信号1 信号信号2 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 Th细胞的辅助作用发生于外周淋巴器官的什么位置？细胞的辅助作用发生于外周淋巴器官的什么位置？ T细胞和细胞和B细胞定居在外周淋巴组织的不同细胞定居在外周淋巴组织的不同 部位；部位； T细胞和细胞和B细胞的接触机会很小：细胞的接触机会很小：10-810-12。 问题问题1: B1: B细胞从何处接受刺激细胞

6、从何处接受刺激 问题问题 3: B3: B细胞将如何发挥效应细胞将如何发挥效应 问题问题 2: B2: B细胞最有可能在何处接受细胞最有可能在何处接受ThTh帮助帮助 A1A1：B B细胞主要从血液中俘获可溶性抗原细胞主要从血液中俘获可溶性抗原 A2A2：选择在：选择在T T、B B细胞共同的必经之路上相遇细胞共同的必经之路上相遇 A3A3：分化成为浆细胞分泌抗体并形成记忆：分化成为浆细胞分泌抗体并形成记忆 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 淋淋 巴巴 结结 的的 基基 本本 结结 构构 髓质淋巴窦髓质淋巴窦 皮质淋巴窦皮质淋巴窦 毛细血管毛细血管 小梁小梁 输入淋巴管输入淋巴管 输出淋巴

7、管输出淋巴管 静脉静脉 动脉动脉 髓索髓索 生发中心生发中心 髓质髓质 被膜被膜 T、B细胞相互作用的部位细胞相互作用的部位 在外周淋巴器官，在外周淋巴器官，B细细 胞位于皮质区，胞位于皮质区，T细胞细胞 位于副皮质区位于副皮质区 B细胞和细胞和T细胞均通过副细胞均通过副 皮质区的皮质区的HEV进入淋巴进入淋巴 结结 B细胞和细胞和T细胞在副皮质细胞在副皮质 区接触的机会最大区接触的机会最大 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 B细胞的活化及生发中心的形成细胞的活化及生发中心的形成 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 四、四、B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟 在在T区停留

8、数天（约需区停留数天（约需1周）后，周）后，B细胞进入细胞进入 浅皮质区，形成生发中心。浅皮质区，形成生发中心。 分裂增殖的分裂增殖的B细胞称为生发中心母细胞，其细胞称为生发中心母细胞，其 分裂产生的子代细胞称为生发中心细胞。分裂产生的子代细胞称为生发中心细胞。 生发中心的结构：生发中心的结构： 冠状带：不分裂增殖的冠状带：不分裂增殖的B细胞。细胞。 明区：生发中心细胞，众多滤泡树突状细胞。明区：生发中心细胞，众多滤泡树突状细胞。 暗区：生发中心母细胞，少量的滤泡树突状细暗区：生发中心母细胞，少量的滤泡树突状细 胞。胞。 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 冠状带：冠状带： 不增殖的不增殖的

9、B细胞细胞 明区：明区： 生发中心细胞生发中心细胞 较多的网状细 胞、M、FDC 暗区：暗区： 生发中心母细胞生发中心母细胞 生生 发发 中中 心心 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 串珠样小体（串珠样小体（Iccosome）：）：FDC的树突表面高表达的树突表面高表达CD21、 FcR。抗原抗体复合物（。抗原抗体复合物（IC）借助）借助C3d结合结合CD21，Fc段结段结 合合FcR，形成串珠样小体。，形成串珠样小体。 B细胞可内化串珠样小体，维持免疫记忆。细胞可内化串珠样小体，维持免疫记忆。 FDC与免疫记忆与免疫记忆 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 免疫学B细胞介导的体液免疫应

10、答机 制 生发中心中生发中心中B细胞的命运细胞的命运 绝大部分凋亡；绝大部分凋亡； 部分在抗原刺激、部分在抗原刺激、T细胞的辅助下继续发育，发生细胞的辅助下继续发育，发生 以下变化：以下变化： 体细胞高频突变和体细胞高频突变和Ig亲和力成熟；亲和力成熟； Ig的类别转换；的类别转换； 浆细胞的形成；浆细胞的形成； 记忆性记忆性B细胞的产生。细胞的产生。 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 1、体细胞高频突变（、体细胞高频突变（somatic hypermuation） 生发中心母细胞生发中心母细胞V区基因上的点突变，在其区基因上的点突变，在其 分裂的过程中发生；分裂的过程中发生； 突变率极高

11、约为突变率极高约为1/1000； CDR3最易发生突变；最易发生突变； 筛选出表达高亲合力BCR的B细胞； 同时导致了Ig亲和力成熟。 （一）（一） 体细胞高频突变和体细胞高频突变和Ig亲和力成熟亲和力成熟 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 2、Ig亲和力成熟（亲和力成熟（affinity maturation） 在抗体应答过程中，尤其是再次免疫应答后亲和在抗体应答过程中，尤其是再次免疫应答后亲和 力逐渐提高的现象，是抗原对高频突变细胞选择力逐渐提高的现象，是抗原对高频突变细胞选择 的结果。的结果。 再次应答再次应答:少量抗原少量抗原优先结合高亲和力优先结合高亲和力BCR相相 应应B细胞克

12、隆扩增细胞克隆扩增产生高亲和力的抗体。产生高亲和力的抗体。 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 第次第次 重排后重排后 抗抗 原原 第次第次 重排前重排前 Ab 2、Ig亲和力成熟（亲和力成熟（affinity maturation） 抗体亲和力成熟示意图抗体亲和力成熟示意图 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 （二）（二） Ig的类别转换（的类别转换（Ig class switching） 可变区相同而可变区相同而Ig类别发生变化的过程，亦称为同种类别发生变化的过程，亦称为同种 型转换（型转换（isotype switching） ； IgMIgG、IgA、IgE，抗体的，抗体的V区不发

13、生改变。区不发生改变。 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 - B细胞在免疫应答中首先分泌细胞在免疫应答中首先分泌IgM，但随后即，但随后即 可产生可产生IgG、IgA或或IgE，其，其Ig V区不发生改变，区不发生改变， 即为能够结合同一抗原的即为能够结合同一抗原的不同抗体类型不同抗体类型。 - 在抗原诱导下发生，并接受在抗原诱导下发生，并接受T细胞分泌的细胞细胞分泌的细胞 因子调节。因子调节。 （二）（二） Ig的类别转换（的类别转换（Ig class switching） 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 （三）浆细胞的形成（三）浆细胞的形成

14、抗体形成细胞（抗体形成细胞（ Antibody Forming Cell ， AFC ）; 能分泌大量抗体，不再表达能分泌大量抗体，不再表达BCR和和MHC类类 分子，因此不能再与抗原起反应，也失去与分子，因此不能再与抗原起反应，也失去与 Th相互作用的能力。相互作用的能力。 抗体抗体浆细胞浆细胞 B细胞细胞 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 （四）记忆性（四）记忆性B细胞（细胞（Memory B cell，Bm）的产生）的产生 生发中心的生发中心的B细胞发育而成；细胞发育而成； 再次与同一抗原相遇时可迅速活化产生大量再次与同一抗原相遇时可迅速活化产生大量Ab； 表达高水平表达高水平CD2

15、7和和CD44。 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 Bm的产生机制的产生机制 抗原的持续刺激：抗原的持续刺激：FDC借助借助FcR和和CR捕获捕获Ag-Ab， 持续刺激持续刺激B细胞，使之形成记忆细胞，使之形成记忆B细胞；细胞； 抗凋亡因子的表达：抗凋亡因子的表达：Bcl-2拮抗拮抗FasL/Fas等介导的等介导的 凋亡信号。凋亡信号。 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 sIg 浆细胞浆细胞 Ig Ig sIg 记忆性记忆性 细胞细胞 summary：细胞在生发中心的变化：细胞在生发中心的变化 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 B细胞活化、移入细胞活化、移入 滤泡、形成生发中心滤泡

16、、形成生发中心 B细胞增殖细胞增殖 抗体抗体V基因的体基因的体 细胞高频突变细胞高频突变 B细胞识别细胞识别FDC表面表面 的抗原、高亲和力的抗原、高亲和力B 细胞的选择细胞的选择 未结合抗原未结合抗原 的细胞死亡的细胞死亡 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 未结合抗原未结合抗原 的细胞死亡的细胞死亡 类别转换、记类别转换、记 忆细胞或浆细忆细胞或浆细 胞的产生胞的产生 B细胞识别细胞识别FDC表面表面 的抗原、高亲和力的抗原、高亲和力B 细胞的选择细胞的选择 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 抗体参与免疫应答的四种方式：抗体参与免疫应答的四种方式： 通过中和作用阻止病原体和靶细胞的结

17、合，中和通过中和作用阻止病原体和靶细胞的结合，中和 细菌毒素的毒性作用细菌毒素的毒性作用 调理作用调理作用 ADCC作用作用 参与补体的溶菌溶细胞作用参与补体的溶菌溶细胞作用，形成抗原，形成抗原-抗体抗体-补补 体复合物，通过经典途径激活补体，导致细菌或细体复合物，通过经典途径激活补体，导致细菌或细 胞的溶解。胞的溶解。 抗体：介导体液免疫应答抗体：介导体液免疫应答 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 第二节第二节 B细胞对细胞对TI抗原的免疫应抗原的免疫应 答答 TD-Ag：蛋白质抗原，如病原微生物、血细胞和：蛋白质抗原，如病原微生物、血细胞和 血清蛋白等。血清蛋白等。 TI-Ag：细菌细

18、胞壁、荚膜多糖、鞭毛、脂多糖等；：细菌细胞壁、荚膜多糖、鞭毛、脂多糖等； TI抗原活化抗原活化B细胞不需要细胞不需要Th细胞的帮助。细胞的帮助。 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 TI-1TI-1和和TI-2TI-2抗原抗原 LPS LPS 受体受体 多效价抗原多效价抗原 TI-1 抗原抗原 TI-2 抗原抗原 信号转导信号转导 信号转导信号转导B 细胞细胞 BCRBCR 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 （一）（一）B细胞对细胞对TI-1抗原的免疫抗原的免疫 应答应答 通常称为通常称为B细胞丝裂原，如细胞丝裂原，如LPS。 可活化成熟和非成熟可活化成熟和非成熟B细胞。细胞。 高浓度可

19、诱导多个高浓度可诱导多个B细胞克隆增殖分化，低细胞克隆增殖分化，低 浓度只能激活有相应浓度只能激活有相应BCR的的B细胞克隆增殖细胞克隆增殖 分化。分化。 无需无需Th预先致敏与扩增，产生的抗体以预先致敏与扩增，产生的抗体以IgM 为主，在抗胞外病原体感染中发挥重要作为主，在抗胞外病原体感染中发挥重要作 用。用。 不能诱导不能诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记类别转换、抗体亲和力成熟及记 忆忆B细胞形成。细胞形成。 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 （一）（一）B细胞对细胞对TI-1抗原的免疫应答抗原的免疫应答 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 （二）（二）B细胞对细胞对TI-2抗原

20、的免疫应抗原的免疫应 答答 具有高度重复性结构，如细菌胞壁、荚膜多糖、鞭毛具有高度重复性结构，如细菌胞壁、荚膜多糖、鞭毛 等；等； 只能激活成熟的只能激活成熟的B-1淋巴细胞；淋巴细胞； 抗原表位密度起决定作用。抗原表位密度起决定作用。 意义：意义： 多数胞外菌有胞壁多糖，能抵抗吞噬细胞的吞噬杀伤。多数胞外菌有胞壁多糖，能抵抗吞噬细胞的吞噬杀伤。 5岁以下的幼儿缺乏岁以下的幼儿缺乏B-1细胞，易感染含有细胞，易感染含有TI-2抗原的病抗原的病 原体。原体。 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 TI 抗原诱导的体液免疫应答的特抗原诱导的体液免疫应答的特 点点 无需无需Th细胞的辅助；细胞的辅助

21、； 只产生只产生IgM类抗体，无类抗体，无Ig的类别转换；的类别转换； 不引起细胞免疫应答；不引起细胞免疫应答； 不形成记忆性不形成记忆性B细胞，无再次应答反应。细胞，无再次应答反应。 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 B细胞对细胞对TI抗原应答的意义抗原应答的意义 在抗胞外病原体感染中发挥重要作用。此类应答在抗胞外病原体感染中发挥重要作用。此类应答 不需要不需要T细胞的辅助，可以迅速发生。细胞的辅助，可以迅速发生。 具有荚膜多糖的细菌能够抵抗吞噬细胞的吞噬作具有荚膜多糖的细菌能够抵抗吞噬细胞的吞噬作 用，逃避用，逃避M的破坏，还可阻止的破坏，还可阻止M对抗原的加工。对抗原的加工。 B细胞

22、对细胞对TI抗原的应答使得机体能够对这一类病原抗原的应答使得机体能够对这一类病原 体产生迅速的特异性应答。体产生迅速的特异性应答。 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 TD抗原抗原TI -1抗原抗原TI -2抗原抗原 诱导婴幼儿抗体应答诱导婴幼儿抗体应答+- 刺激无胸腺小鼠产生抗体刺激无胸腺小鼠产生抗体-+ 无无T细胞时的抗体应答细胞时的抗体应答-+- T细胞辅助细胞辅助+- 多克隆多克隆B细胞激活细胞激活-+- 对重复序列的需要对重复序列的需要-+ 举例举例 白喉毒素白喉毒素 病毒血凝素病毒血凝素LPS 荚膜多糖荚膜多糖 鞭毛鞭毛 TD 抗原和抗原和TI 抗原的异同抗原的异同 免疫学B细胞

23、介导的体液免疫应答机 制 第三节第三节 体液免疫应答的一般规律体液免疫应答的一般规律 根据抗原进入体内的时间和次数分为：根据抗原进入体内的时间和次数分为： 初次应答（初次应答（primary response）：特定抗原初次刺）：特定抗原初次刺 激机体所引发的应答。激机体所引发的应答。 再次应答（再次应答（secondary response）：初次应答中所）：初次应答中所 形成的记忆淋巴细胞再次接触相同抗原刺激后可形成的记忆淋巴细胞再次接触相同抗原刺激后可 迅速、高效、持久、特异的应答，亦称回忆应答。迅速、高效、持久、特异的应答，亦称回忆应答。 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 （一）初

24、次应答（一）初次应答 潜伏期（潜伏期（lag phase）：数小时）：数小时数周数周 抗原刺激后至血清中能检测到特异性抗体的阶段。抗原刺激后至血清中能检测到特异性抗体的阶段。 对数期（对数期（log phase） 抗体成指数增长。抗体成指数增长。 平台期（平台期（plateau phase）：数天）：数天数周数周 抗体浓度基本不变。抗体浓度基本不变。 下降期（下降期（decline phase）：数天）：数天数周数周 抗体合成率小于降解速度，浓度缓慢下降。抗体合成率小于降解速度，浓度缓慢下降。 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 （二）再次应答（二）再次应答 潜伏期短，大约为初次应答潜伏期的

25、一半；潜伏期短，大约为初次应答潜伏期的一半； 抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台期高；抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台期高； 抗体维持时间长；抗体维持时间长； 诱发再次免疫应答所需抗原剂量小；诱发再次免疫应答所需抗原剂量小； 初次应答主要产生低亲和力的抗体初次应答主要产生低亲和力的抗体IgM； 再次应答主要产生高亲和力的抗体再次应答主要产生高亲和力的抗体IgG。 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 初次应答初次应答再次应答再次应答 潜伏期潜伏期长长短短 抗体浓度抗体浓度低，增加慢低，增加慢高，增加快高，增加快 平台期平台期到达慢，平台低，到达慢，平台低， 时间短时间短 到达快，平台高，到达快，平台高， 时间长时间长 维持时间维持时间短短长长 所需抗原所需抗原多多少少 产生的抗体产生的抗体IgMIgG 抗体亲和力抗体亲和力低，不均一低，不均一高，较均一高，较均一 免疫学B细胞介导的体液免疫应答机 制 研究抗体产生规律的意义研究抗体产生规律的意义 证明适应性免疫应答具有记忆性；证