低钾型周期性瘫痪

1、低钾型周期性瘫痪市儿童医院 智胜 , 丹)周期性瘫痪又称周期性麻痹 ( periodic paralysis)是以反复发作 的骨骼肌迟缓性瘫痪为特征的一组少见疾病 ,发作时大都伴有血清钾 浓度的改变。根据血清钾离子浓度的变化可将周期性瘫痪分为低钾 型、正常钾型和 高钾型 3 种类型,其中以 低钾型周期性瘫 痪 ( hypokalemic periodic paral2 ysis, hypoKPP)最为常见。近年来随着对离子通道结构和功能的了解 ,发现周期性瘫痪是由 肌肉细胞膜离子通道基因突变所致的 离子通道病 ( ion channel disease) 。周期性瘫痪的原发性缺陷并不是血清钾浓

2、度的改变,而是钾代障碍所致。周期性瘫痪进一步被分为原发性和继发性 ,本文主要介绍原 发性和继发性 hypoKPP,并从离子通道病角度更新对 hypoKPP 的认 识。1 原发性低钾型周期性瘫痪1. 1 家族性低钾型周期性瘫痪1863 年 Cavare 首先描述 hypoKPP, 1885 年 Goldflam 认为 hypoKPP 与遗传有关 ,故又称为 家族性低钾型周期性瘫痪 ( familial hypokalemic period2 ic paralysis, FhypoKPP) ,我国以散发性 hypoKPP 为多见。1. 1. 1 与 hypoKPP 相关的突变基因FhypoKPP

3、呈常染色体显性遗传 ,男性 100%外显 ,女性外显率下 降。70%病例的基础缺陷是编码骨骼肌 L2型电压门控 钙通道1亚单 位 ( calcium channel 1 subunit, CACNA1S) 基因发生突变 , 定位于染 色体 1q31232 。CACNA1S基因错义突变可导致钙通道 1 亚单位结构 域 S4片段位点 1239 上带正电的精氨酸 (Arg) 被弱阳性的组氨酸 ( His) 或不带电荷的甘氨酸 ( Gly) 替代 (Arg1239His/ G1y) , 也可导致 钙通道1亚单位结构域 IIS4 片段位点 528 上的 Arg被 His或 Gly 替代 (Arg528H

4、is/ G1y) ; 其中以 Arg1239His 和 Arg528His 突变常见 , Arg1239His 突变较 Arg528His 突变首次发病年龄更早且发作时血清 钾水平更低。 20%病例是编码骨骼肌电压门控钠通道的 SCN4A 基因 有突变, 定位于染色体 17q23112 2513。SCN4A基因在 2 个位点上 的 4 种错义突变 ,导致编码钠通道亚单位结构域 II 区电压感受器上 带正电荷的 Arg 被其他氨基酸替代 (Arg669His, Arg672His/ Gly/ Ser) 。其余 10%仍在未知中 ,有一小部分出现编码钾通道的 KC2 NE3 基因缺陷 ,定位于染色

5、体 11q13214 。已将发生以上 3 种离子通道改 变各自对应的 FhypoKPP 分成 3 型 : FhypoK2 PP21, FhypoKPP22, FhypoPP23。FhypoKPP 不仅具有基因异质性 ,同时具有表型异质性。 不同突变相同种族及相同突变不同种族的临床表型、 病理改变和对治 疗的反应均存在差异。1. 1. 2 临床特征 hypoKPP 相当少见 , 任何年龄均可发病 , 88%的病例首次发病年龄在 721岁,最小发病年龄为 4 岁,男性多于 女性,随年龄增长发作次数减少 , 30岁以后发作频率下降 , 50岁后几乎 罕见发作。 触发发作的因素包括剧烈运动、劳累、感染

6、、创伤、情绪 激动、焦虑、寒冷暴露、暴饮暴食、过食碳水化合物、酗酒、注射葡 萄糖或胰岛素等。 发作前可有肢体酸胀、 疼痛、麻木感、 烦渴、多汗、 少尿、面色潮红、恶心、嗜睡或恐惧等前驱症状。发生瘫痪的时间不 定,多在夜间睡眠中或晨醒时发作 ,可能与皮质醇分泌增高使肾脏排钾 增多而致低血钾有关。 瘫痪通常首先从双下肢开始 ,延及双上肢 ,近段 重于远段。 瘫痪围大小及程度不一 ,从几组肌群乃至全身。轻者仅有 全身乏力, 尚可行走;重者除颜面肌、 眼肌、膈肌、括约肌外,全身骨骼 肌均可受累 。如瘫痪围广泛者 ,可因呼吸肌麻痹出现呼吸障碍而死亡 。 部分患者有发作后肌痛和痛性痉挛 ,这与基因突变类型

7、及位点有一定 关系。 Sternberg 等比较 58 名不同突变型的 hypoKPP 患者发现 , SCN4A Arg672Gly 突变的家系中所有患者均有发作后肌痛和痛性痉 挛 , CACNA1S Arg528His 突 变 患 者 只 有 少 数 有 这 一 表 现 , 而 CACNA1S Arg1239His 突变患者则无发作后肌痛的发生。发作期通常腱反射减弱或消失 ,肌力减低,尿便功能正常 ,可有程度 不同的肢体酸痛、麻胀 ,甚至是针刺样疼痛 ,但查体时除少数患者有程 度不同的肌肉握痛外 ,均未发现深、浅感觉异常体征。随着肢体肌力 的恢复 ,这些患者的主观感觉异常也逐渐改善 ,并且在

8、肌力正常后 1 2 周完全消失。瘫痪发作持续时间数小时至数天不等 ,通常最早发生瘫 痪的肌肉先恢复 ;发作间期正常 ,发作频率不等 ,数天、数月或数年发作 一次,个别病例可每天都发作。部分患者可发生永久性肌病(permantent myopathy) ,轻者多被忽视 ,重者可波及肢体远端肌群 ,甚至丧失肌肉功能。永久性肌病与瘫痪发作的频数及严重程度无关,但与年龄密切相关 ,年龄越大 ,该病发生率越高 ,症状越重 ,这支持本病实 质为肌肉组织进行性受损的观点。1. 1. 3 病理学特点 本病发作时病理可见肌纤维大小不等 ,并 有多数镶边空泡纤维和对本病具有特异性诊断意义的异常增殖的管 状物集合。

9、 CACN1S Arg528His 突变者常表现为单纯的肌纤维细胞空 泡样变 , 而 SCN4A Arg672Gly 突变者却只表现为管性聚集 ,并随年 龄的增长管性聚集增加 ,且与运动有关 ,从而解释了年长者的临床表现 更为严重的现象。1. 1. 4 诊断与鉴别诊断 可行分子遗传学检查 ,但根据临床特 征通常可确诊。发作期血清钾浓度 3.5mmol/L, 通常在 0.9 3.0mmol/L 。心电图表现为低钾改变 , PR间期及 QT间期延长 , ST段 降低, T波低平及 U 波出现;个别出现度房室传导阻滞。 肌电图表现 为动作电位波幅降低 , 时限缩短,甚至出现电静息 ,提示肌源性损害。

10、发 作期肌酸激酶 (CK)升高,可达正常值 20 倍以上 ,可能与低钾造成的肌 细胞膜渗透性增加和肌纤维受损有关。 CK 升高程度与血钾降低程度 呈一定正相关性 ;肌酶学改变迟于血钾的改变 ,其恢复 (回降 )亦迟于血 钾的恢复。口服葡萄糖 2g/ kg, 同时皮下注射胰岛素 1020U 可诱 发发作 ,源于血糖浓度升高导致细胞外钾过多移有关。诊断 hypoKPP 的依据 : (1)发作性骨骼肌迟缓性瘫痪而无感觉障 碍 ; ( 2)发作时血清钾低于 3.5mmol/L, 予钾盐治疗有效 ; ( 3)排除其他 疾病所致的继发性低钾性瘫痪。本病需与吉兰 2 巴雷综合征鉴别 ,后者呈急性起病 ,多见

11、双下肢受 累,后波及上肢 ,对称性迟缓性瘫痪 ,进行性加重 , 57d 病情达高峰 ,可 伴有感觉障碍 ,脑脊液有蛋白 2 细胞分离现象 ,肌电图检查提示神经源 性损害。此外尚需与其他引起急性迟缓性瘫痪的疾病相鉴别,如急性多发性肌炎、线粒体肌病、重症肌无力、癔病性瘫痪、肌红蛋白尿症、短 暂性脑缺血发作及其他原因所致的继发性低钾性瘫痪。1. 1. 5 治疗及预防 hypoKPP 的治疗以口服钾盐为主 ,发作时 可口服 10%氯化钾 0.1 0.2g/ kg, 必要时可于 15 30min 后再服 1 次。病情严重出现心律失常或呼吸肌麻痹者 ,应在心电监护下缓慢静 脉滴注含钾 40mmol/L 溶

12、液。并且注意静脉补钾时要使用生理盐水 , 忌用葡萄糖 ,因为它可使血钾向细胞转移而加重病情。在补钾治疗的 过程中,由于细胞外液的 K + 与细胞液的 K + 达到平衡需要 15h 左 右,临床上常需连续多次补钾才能纠正体低钾。为预防发作 ,每晚服用 1次氯化钾 ,同时采用低碳水化合物、低盐 饮食,尽量避免受寒、过劳、过饱、高糖、酗酒等诱因。对反复频繁 发作者 ,尚需要药物预防 ,可供选择的预防用药如乙酰唑胺、二氯苯二 磺胺、双氢克尿塞、氨苯喋啶、安体舒通或地塞米松等。有研究发现乙酰唑胺能减少 CAC2 NA1S 突变所致的 hypoKPP 的发作频率 ,而加重 SCN4A 突变者的症状。 St

13、ernberg 等研究发现 ,接 受乙酰唑胺治疗后 , 8 例 CACNA1S Arg528His 突变者中无一例出现 肌无力加重 , 13 例 CACNA1S Arg1239His 突变者中只有 1 例有症状 加重,而 11 例 SCN4A Arg672Gly 突变者则均发生了肌无力加重。1. 2 散发性 hypoKPP临床特点与 FhypoKPP相似 ,只是发病年龄稍大 , 没有 FhypoKPP 发作频繁和严重。研究发现 ,散发性 hypoKPP 病例中仅有部分与 FhypoKPP具有相同的基因突变。1. 3 Anderson 综合征Anderson 等于 1971年首次将 An2 de

14、rson 综合征归为原发性周 期性瘫痪的又一类型。本病为常染色体显性遗传 ,有家系表型变异、 不完全的外显率及频繁突变的特点。所有患者均伴有先天发育畸形 , 如矮小、双耳低垂、小下颌、鼻根过宽、指趾腭畸形等。肌无力时可 伴有低血钾 （约占 78%） 、正常血钾或高血钾。 80%的患者存在 Q2T 间期延长和室性心律失常 ,可因心脏传导障碍而猝死。最早发现可引 起本病的突变基因是定位在 17q23 染色体上编码非电压依赖性钾通 道的 KCNJ2 基因 ,至今为止已确定了约20 种突变 , 如 D71V 、S136F、G144S、N216H、 R218Q、G300V、V302M 、E303K、G2

15、15 等。由于 Anderson 综合征家系数量很少 , 没有发现基因型与表型的 明确联系。现认为 KCNJ2 突变干扰细胞的正常兴奋 ,引起极化恢复缺 陷,而造成心肌与骨骼肌的异常表现。畸形的特征可能归因于对组织 迁移或发育过程中的一种直接作用。2 继发性低钾型周期性瘫痪继发性 hypoKPP 存在多种类型 ,如继发于甲状腺功能亢进 （甲 亢 ) 、原发性醛固酮增多症、肾小管酸中毒、糖尿病酸中毒、硬皮病 等 ,使用药物如糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、二性霉素等 ,或者继发于 腹泻、吸收不良等疾病的周期性瘫痪。 在继发性 hypoKPP 中最常见、 最重要的是甲亢性 hypoKPP。2. 1 甲亢

16、性 hypoKPP本病 95%以上为散发病例 ,在人中发病率高 , 中国人甲亢患者中 其发生率高达 13% 14% 而, 白种人中仅占 011% 012%。这种种族 差异的原因尚不十分清楚 , 有学者认为亚洲人常为HLA2BW22、BW17 而无 BW46 的特点 ,则易患甲亢性 hypoKPP。摄入高碳水化合 物 ,高胰岛素血症和运动等可诱发本病。发作多发生在觉醒时,其临床表现多为肌肉近端力弱 ,严重时可累及呼吸肌和延髓所支配肌肉 ,造成 呼吸困难等而危及生命。发作往往持续数小时至数天,可伴有或不伴有甲亢症状 ,发作与甲亢的严重程度无相关性。检测血清中游离三碘 甲状腺原氨酸、游离甲状腺素水平

17、升高 ,甲状腺刺激激素水平下降 ,发 作时血钾降低。在积极治疗甲亢的基础上 ,补充氯化钾治疗对其恢复 肌力有效 ,使用乙酰唑胺不能减少发作时可改用普萘洛尔。随着甲亢 的逐渐好转,周期性瘫痪也随之好转。基于本病肌无力表现与 FhypoKPP的临床症状极其相似 ,推测二者可能具有相同的分子生物学 方面的缺陷。已有学者从 FhypoKPP 中已证实的突变位点出发来探究 甲亢性 hypoKPP是否也是一种离子通道病 ,在一名 44 岁葡萄牙男性 甲亢患者检测到钾通道基因 KCNE3发生 Arg83His 突变 ,同时检测出 他 3 个儿 女中 2 人发生 了同样的 突变 , 提出发 病机 制可能 与F

18、hypoKPP23相同,即突变减少了外部 K + 的流入 ,形成了更活跃的静息膜电位 ,削减了复极化的能力。随后 , 钠通道 SCN4A 基因Arg672Ser 突变也被证实。迄今 ,人们尚未找到与 FhypoKPP 相同的 Ca 2 + 通道基因的突变。有人认为电压依赖性 Ca 2 + 通道基因的 单核苷酸多态性与甲亢性 hypoKPP 的发病有关 ,基因多形态的缺失 会改变甲状腺素对 Ca 2 + 通道的作用 , 从而使患者致病。另外 ,推测 Na + / K + 泵活性增强也是 K + 流入细胞和低钾的病理生理基础之 一。研究表明 ,甲亢性 hypoKPP患者白细胞和血小板的 Na + / K + 泵 数量,以及 Na + / K + 2ATP 酶涉及的阳离子流入量均有增多。 除此之 外,甲状腺素可以增强肾上腺素对 Na + / K + 2ATP 酶的兴奋作用 ,提 高 Na + / K + 泵对胰岛素的反应性 ,因此病人大多有高胰岛素血症。2. 2 其他继发性低钾型周期性瘫痪2. 2. 1 原发性醛固酮增多症所致周期性瘫痪好发于女性 ,大都有高血压病史 ,血醛固酮浓度增高、血钠增高及血钾降低 ,尿钾增高 , 做肾上腺 CT 有助于明确诊断。补钾治疗效果不