大环内酯类药物抗菌外作用PPT课件

1、大环内酯类抗生素治疗 呼吸道疾病的抗菌外进展 目录 大环内酯类有效缓解呼吸道症状 大环内酯类引领呼吸道疾病治疗01 02 03 大环内酯类抗菌外作用的机制 目录 大环内酯类有效缓解呼吸道症状 大环内酯类引领呼吸道疾病治疗01 02 03 大环内酯类抗菌外作用的机制 呼吸道疾病种类繁多、发生率高 4 上呼吸道 下呼吸道 流感、咽炎、扁 桃体炎、鼻窦炎 等 支气管炎、肺炎、 慢性阻塞性肺病、 哮喘等 呼吸道常见疾病 下呼吸道感染位列全球疾病死因第二位 5 2013全球死因排名 1缺血性心脏病 2下呼吸道感染 3脑血管疾病 4腹泻疾病 5交通伤害 6HIV/AIDS 7早产 8疟疾 9新生儿脑病 1

2、0先天性异常 GBD 2013 Motality and Cause of Death Collaborators. Lancet, 2015; 385(9963): 117-171 呼吸系统疾病是我国疾病死因第四位 6 26.81% 21.45% 19.61% 12.32% 5.67% 14.14% 2012年城镇居民疾病死因 恶性肿瘤 心脏病 脑血管病 呼吸系统疾病 损伤和中毒 其他 22.96% 20.61% 18.11% 15.75% 8.92% 13.65% 2012年农村居民疾病死因 恶性肿瘤 脑血管病 心脏病 呼吸系统疾病 损伤和中毒 其他 根据2013年中国卫生统计年鉴的数据，

3、2012年，呼吸系统疾病占我国城镇居民疾病死因的12.32%，占我国 农村居民疾病死因的15.75%，均列第四位。 http:/ 慢性呼吸道疾病带来严重的经济负担 7 世界银行发布的一份报告称： “癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸道疾病等慢性病已成为中国的头号健康威胁， 占死亡人数的比例超过80%，占国家疾病总负担的比重达到68.6%”1 调查显示，我国40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%。慢阻肺患者每年约发生0.5-3.5次急性加重 （AECOPD）。 美国AECOPD住院病死率为4.3%，每人每年平均住院费用高达9545美元； 国内研究表明，AECOPD住院患者每人每次平均住院费用高

4、达11598元人民币。2 1.慢性病严重威胁中国经济社会福祉, 国际融资，2011(9): 64 2.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组. 国际呼吸杂志, 2014; 34(1): 1-11. 国内外指南一致推荐大环内酯类治疗下呼吸道疾病 8 国内外指南一致推荐使用克拉霉素等大环内酯类治疗下呼吸道疾病 1.British Thoracic Society. Guideline for non-CF Bronchiectasis (2010). 2.NICE clinical guideline: Diagnosis and management of community- an

5、d hospital-acquired pneumonia in adults (2014). 3.American College of Chest Physicians and Canadian Thoracic Society Guideline. Prevention of Acute Exacerbations of COPD (2015) . 4.中国医师协会急诊医师分会. 2015年中国急诊社区获得性肺炎临床实践指南. 5.Rhee CK, et al. Tuberc Respir Dis, 2016; 79: 14-21. 6.中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊

6、断和治疗指南（2016） 英国胸科协会非囊性纤维化 性 支 气 管 扩 张 诊 治 指 南 （2010）1 克拉霉素为支气管扩张急性发作 治疗药物 GOLD指南（2017）3 D组COPD患者最佳维持吸入治疗 （LABA/ICS/LAMA）情况下仍无法 控制急性加重建议长期使用大环内 酯类 中国成人社区获得性肺炎诊 断和治疗指南（2016）6 推荐大环内酯类单药或联合使用 用于CAP抗感染治疗 中国急诊社区获得性肺炎临 床实践指南（2015）4 推荐使用克拉霉素等大环内酯类 治疗 NICE临床指南：成人社区和医 院 获 得 性 肺 炎 诊 断 和 管 理 （2014）2 建议中度至重度CAP患

7、者，联合使用 大环内酯类 韩国咳嗽指南（2016）5 推荐使用低剂量大环内酯类用于 改善DPB患者的咳嗽症状 大环内酯类药物种类 9 14元环大环内酯12元环大环内酯15元环大环内酯16元环大环内酯 酒霉素等阿奇霉素 天然化合物半合成派生物天然化合物半合成派生物 红霉素 罗红霉素 地红霉素 克拉霉素 交沙霉素 螺旋霉素 麦迪霉素 罗他霉素 米卡霉素 大环内酯类抗生素 大环内酯类对呼吸道疾病的治疗作用 10 抗菌 作用 不可逆地结合到细菌核糖体50s 亚基的 靶位上 抑制细菌蛋白质合成 抗菌外 作用 14- 和15-环大环内酯类抗生素 （包括红霉素，克拉霉素和阿奇 霉素） 表现出抗炎和免疫调控作

8、用 Kanoh S 23(3): 590-615. 抗菌作用抑菌谱覆盖呼吸道常见致病菌 11 Sunil K. Sood. Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 10(1) , 1999: 23-30 病原菌克拉霉素红霉素阿奇霉素 肺炎链球菌0.015-0.250.025-0.250.05-0.5 卡他莫拉菌0.03-0.50.25-0.50.03-0.25 金黄色葡萄球菌0.25-1280.25-1280.25-128 嗜肺军团菌0.015-0.060.25-20.06-2 肺炎支原体0.0080.0150.002 肺炎衣原体0.03-10.1

9、25-10.125-0.5 大环内酯类抗生素对常见病原菌的MIC90（mg/L) 抗菌外作用缓解多种呼吸道疾病症状 12 Kanoh S 23(3): 590-615. 呼吸道疾病期望作用 哮喘节制激素疗法作用 支气管扩张降低痰量，减少疾病加重 慢性阻塞性肺疾病（COPD）减少疾病加重 慢性鼻窦炎减少鼻粘液，改善生活质量 囊性纤维化减少疾病加重，减轻肺功能恶化 弥漫性泛细支气管炎改善预后，可能治愈 闭塞性细支气管炎（BO）改善预后 目录 大环内酯类有效缓解呼吸道症状 大环内酯类引领呼吸道疾病治疗01 02 03 大环内酯类抗菌外作用的机制 大环内酯类抗菌外作用的研究进展 请在此处输入您的文本，

10、或者将 您的文本粘贴到此处。 1960s 请在此处输入您的文本，或者将 您的文本粘贴到此处。 1970s 请在此处输入您的文本，或者将 您的文本粘贴到此处。 近年来 发现大环内酯的非抗菌作用，特 别是在用于DPB后 长期大环内酯治疗使DPB10年生 存率从1970年90 研究发现大环内酯类通过免疫调 节功能实现抗菌外作用 Kanoh S 23(3): 590-615. 有效剂量大大低于最 小抑菌浓度（MIC） 即便患者感染的是大 环内酯类耐药菌（如 假单胞菌），也有疗 效 即便治疗后的痰液中 仍存在病菌，还能显 现临床疗效 抗菌外作用仅在14- 和15-元环大环内酯 类中发现 大环内酯类药物抗

11、菌外作用的特点 Kanoh S 23(3): 590-615. 作用机制：大环内酯对炎症气道的作用 16 Kanoh S 23(3): 590-615. 对上皮细胞的作用 对炎症细胞的 作用 对病原体的作用 抗炎作用 降低促炎症反应细胞因子的产生 降低粘附分子的表达 减少化学介质的释放 减少活性氧簇的产生 促进炎症细胞凋亡 抗分泌作用 抑制离子运输 减少粘液分泌 增强上皮细胞屏障 促进黏膜纤毛运动 增强紧密接头 增加-抵御素 降低炎症因子的产生 降低粘附分子的表达 降低细菌黏附 减少毒力因子的产生 抑制细菌生物膜 抑制群体感应细胞间的信息交流 克拉霉素降低被动吸烟小鼠BALF中巨噬细胞和中性粒

12、细胞 17 Nakamura M, et al. Pulmonary Pharmacology 35 : 6066 BALF：细胞总数 巨噬细胞中性粒细胞 一项研究在小鼠吸烟模型中考察了大环内酯类对吸烟者肺部炎症的作用。 对炎症细胞的作用 结果显示，被动吸烟后小鼠支气管肺泡灌洗液（BALF）中巨噬细胞和中性粒细胞等炎症反应效应细胞的水平显 著升高。使用克拉霉素可以显著降低巨噬细胞和中性粒细胞的水平。 克拉霉素降低激素敏感性哮喘的炎症细胞水平 18 Essilfie A-T, et al. Thorax 2015;70:458467. 总细胞数 嗜中性粒细胞数 嗜酸性粒细胞数 巨噬细胞数 /ml

13、 BALF （1104）/ml BALF （1104） /ml BALF （1104）/ml BALF （1104） 一项研究使用小鼠模型考察了大环内酯类对激素敏感性哮喘的作用。 与未过敏的对照组（Sal）相比，+p0.0001, +p0.001 与过敏的对照组（OVA）相比，#p0.0001, #p0.001, #p0.01, #p0.05 BALF：支气管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素 对炎症细胞的作用 结果显示，克拉霉素可以显著抑制嗜中性粒细胞（p0.01)和嗜酸性粒细胞的水平（p0.001），并显著降低总 细胞数（p0.001）。 克拉霉素降低激

14、素不敏感性哮喘的炎症细胞水平 19 /ml BALF （1104） 总细胞数 嗜中性粒细胞数 嗜酸性粒细胞数 巨噬细胞数 结果显示，克拉霉素可以显著抑制嗜中性粒细胞（p0.05)和巨噬细胞（p0.05），并显著降低总细胞数（p0.001）。 与感染了衣原体、未过敏的对照组（Sal/Cmu）相比，+p0.0001, +p0.001 与感染了衣原体、过敏的对照组（OVA/Cmu）相比，*p0.0001, *p0.001,*p0.01, *p0.05 BALF：支气管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素 /ml BALF （1104）/ml BALF （1104）

15、/ml BALF （1104） Essilfie A-T, et al. Thorax 2015;70:458467. 对炎症细胞的作用 一项研究使用小鼠模型考察了大环内酯类对激素不敏感性哮喘的作用。 促炎症反应基因的表达 外部刺激 （生长因子，脂多糖，病原体，炎症介质） Ca2+介导的 细胞反应 Ca2+通道 大环内酯的免疫调节作用降低促炎细胞因子的表达 20 Kanoh S 23(3): 590-615. 降低促炎细胞因子 克拉霉素减少被动吸烟小鼠肺部促炎症细胞因子的表达 21 被动吸烟后小鼠肺部的IL-17、KC、GM-CSF和MMP-9等促炎症反应细胞因子显著升高。 使用克拉霉素可以显

16、著降低IL-17、KC、GM-CSF和MMP-9的表达水平。 Nakamura M, et al. Pulmonary Pharmacology 35 : 6066 降低促炎细胞因子 *p 0.01 和 *p 0.05，为与对照组（不吸烟）相比 #p 0.05为与不使用克拉霉素相比 对照 对照对照 对照 吸烟吸烟吸烟 吸烟 IL-17A的mRNA表达水平 （相对GAPDH的变化倍数） KC的mRNA表达水平 （相对GAPDH的变化倍数） GM-CSF的mRNA表达水平 （相对GAPDH的变化倍数） MMP-9的mRNA表达水平 （相对GAPDH的变化倍数） IL-17A：白细胞介素-17；KC

17、：角质形成细胞产生的趋化因子； GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；MMP-9：基质金属蛋白酶9 克拉霉素有效降低支原体引起的气道阻力升高 22 Essilfie A-T, et al. Thorax 2015;70:458467. 治疗气道炎症降低气道高反应性 克拉霉素有效降低哮喘患者的气道阻力升高，降低气道高反应性。 与感染了支原体、未过敏的对照组（Sal/Cmu）相比，+p0.0001, +p0.001 与感染了支原体、过敏的对照组（OVA/Cmu）相比，*p0.0001, *p0.001,*p0.01, *p0.05 BALF：支气管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞

18、米松；Clari：克拉霉素 10mg/ml 乙酰胆碱时的气道阻力 克拉霉素显著降低流感病毒RNA复制水平 Yamaya et al. JPET .2010,333:8190. 一项研究考察了克拉霉素抑制A型季节性流感感染的机制。实时定量RT-PCR检测结果说明，经克拉霉素预处理及 持续治疗的人呼吸道上皮细胞内的流感病毒RNA复制水平显著低于对照组。 RNA相对量（%） *P0.05；*P0.01 对病原体的作用 23 克拉霉素显著提高粘膜中抗血凝素sIgA的比例 24 T Sawabuchi et al. Respirology .2009, 14:11731179. 抗血凝素sIgA的比例

19、抗血凝素sIgA的比例 抗血凝素sIgA的比例 抗血凝素sIgA的比例 前 后 后/前 前 后 后/前 前 后 后/前 前 后 后/前 对照 升高降低 一项研究考察了克拉霉素对流感患者黏膜中分泌型免疫球蛋白（sIgA）的影响。对四个组（对照、CAM、OSV、 CAM+OSV）治疗前、后5天，分别收集鼻咽分泌物样品。使用CAM或CAM+OSV治疗后，抗血凝素sIgA的比例显著升 高。 对病原体的作用 目录 大环内酯类有效缓解呼吸道症状 大环内酯类引领呼吸道疾病治疗 01 02 03 大环内酯类抗菌外作用的机制 克拉霉素治疗弥漫泛细支气管炎，疗效持久 26 结果显示，服用克拉霉素3个月后，可有效改

20、善肺功能指标，1秒用力呼气容积（FEV1），肺活量（VC）和氧 分压（PaO2）。 长期服用克拉霉素缓解弥漫性泛细支气管炎(DPB) 症状持久有效，且安全性好。 Kadota，et al. Respiratory Medicine, 2003; 97: 844-850 日本的一项前瞻性研究考察了长期使用克拉霉素治疗弥漫性泛细支气管炎的有效性和安全性。研究共纳入10名 患者，口服克拉霉素治疗4年，每天250mg。 治疗DPB 大环内酯类降低非囊性纤维化支气管扩张急性加重风险 27 治疗支气管扩张 Fan LC，et al. BMC Infectious Diseases, 2015; 15： 1

21、60 总计 研究 占比 一项meta分析考察了长期服用大环内酯类对非囊性纤维化支气管扩张的临床疗效和安全性。 结果显示，长期服用大环内酯类可以显著降低急性加重的发生风险（RR=0.55，P0.001），并且安全性良好。 克拉霉素治疗小儿RSV毛细支气管炎 显著缩短住院时间和支气管扩张剂使用时间 F. Tahan et al. Eur Respir J 2007; 29: 9197. 临床疗效分析显示，使用克拉霉素显著缩短住院时间、吸氧时间、输液时间、支气管扩张剂使用时间，以及再次 入院的患者数。 51 31 26 51 88 72 56 74 0 10 20 30 40 50 60 70 80

22、 90 100 住院时间 (h)吸氧时间 (h)输液时间 (h)接受2激动剂治疗天数6个月后再次入院 克拉霉素安慰剂 * * * * * 治疗毛细支气管炎 28 *p0.05 克拉霉素显著增加哮喘无症状时间 29 Koutsoubari I, et al. Pediatric Allergy and Immunology, 2012; 23: 385390 一项标签开放、随机、前瞻性研究，纳入40例患者，随机分成两组。 常规治疗组：氧气,2受体激动剂抗胆碱能类,全身激素； 克拉霉素组：克拉霉素15mg/kg 口服联合常规治疗，疗程为3周。 联合克拉霉素治疗哮喘急性发作可增 加哮喘无症状期 （7

23、82天 vs 696天 P0.0001） 对照组 克拉霉素 无症状期（天） 结果显示，克拉霉素联合常规治疗可以显著增加哮喘无症状时间。 治疗哮喘 克拉霉素显著缩短哮喘急性发作持续时间 30 Koutsoubari I, et al. Pediatric Allergy and Immunology, 2012; 23: 385390 一项标签开放、随机、前瞻性研究，纳入40例患者，随机分成两组。 常规治疗组：氧气,2受体激动剂抗胆碱能类,全身激素； 克拉霉素组：克拉霉素15mg/kg 口服联合常规治疗，疗程为3周。 联合克拉霉素治疗哮喘急性发作可缩 短哮喘发作时间 （5.01天vs7.51天

24、P0.0001） 急性发作持续时间（天） 对照组 克拉霉素 结果显示，克拉霉素联合常规治疗可以显著缩短哮喘发作时间。 治疗哮喘 COPD患者外周血细胞 Y Kobayashi , British Journal of Pharmacology (2013) 169 10241034 克拉霉素增加COPD患者外周血细胞对地塞米松的敏感性 Dex-IC50： 激素敏感性指标，观察TNF刺激后CXCL8的产 生 治疗COPD 31 Dex-IC50是激素敏感性指标， Dex-IC50越高代表敏感性越低。研究显示，克拉霉素可以降低Dex-IC50值，提高 COPD患者对地塞米松的敏感性；而阿奇霉素无效

25、。 Dex-IC50 ： COPD 患者：15.0 4.6 nM； 健康人群：3.7 0.38 nM。 大环内酯类药物预防AECOPD的研究摘要 可能机制： 低剂量时抗炎和免疫调节作用更为重要，低剂量时无直接抗菌作用，但是可通过间接通路发挥作用，包括改变生物被膜、通过巨噬细胞增 强吞噬和细菌清除。 Berim. 2011 Ther Adv Respir Dis 2011 5: 207 治疗COPD 32 研究N研究设计药物疗程结果不良反应 Suzuki et al. (2001)109随机开放标签试验红霉素200-400 mg每天 12个月一般感冒和疾病加重的 次数减少；疾病加重的 严重程度减

26、轻 未报道 Banerjee et al. (2004)67随机双盲安慰剂对 照试验 克拉霉素500 mg 每天 3个月，随访12 个月 疾病加重次数与生活质 量无变化 胃肠道副作用 Seemungal et al. (2008) 109随机双盲安慰剂对 照试验 红霉素200 mg 每 天两次 12个月疾病加重发生率降低； 至疾病加重的时间延长 未报道 长期使用大环内酯减少COPD急性加重次数 33 Seemungal T, et al. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine , 2008; 178: 1139-1

27、147. 治疗COPD 大环内酯类对照组 频率 安慰剂大环内酯 每位患者发生急性加重的次数每位患者发生急性加重的次数 00 一项随机、双盲、安慰剂对照研究考察了服用大环内酯类对COPD患者的治疗作用。 结果显示，服用大环内酯类可以减少COPD患者发生急性加重的频率。 大环内酯显著延长发生第一次COPD急性加重的时间 34 治疗COPD Seemungal T, et al. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine , 2008; 178: 1139-1147. 大环内酯类 对照组 至第一次急性加重的时间（天） 未发生

28、急性加重的患者比例（%） (P = 0.02) 使用大环内酯的患者，发生第一次COPD急性加重的时间明显延迟。 联合克拉霉素治疗COPD伴感染可显著改善临床症状 35 曹奇峰等. 中华医院感染学杂志, 2012; 22(2): 378-379. 一项随机对照临床研究，收治2010年1月-2011年1月78例COPD合并下呼吸道感染患者, 分为两组,观察组39例采用头孢哌酮/舒巴坦联 合克拉霉素治疗,对照组39例仅采用头孢哌酮/舒巴坦治疗,疗程为7天，比较观察两组的临床疗效及临床症状变化。 治疗COPD 结果显示，联合克拉霉素治疗COPD伴感染可显著改善临床症状，减少住院时间。 总结 大环内酯类

29、有效缓解多种呼吸道疾病症状 大环内酯类抗生素是呼吸道疾病治疗首选 呼吸道疾病严重威胁人类健康 大环内酯的抗菌外作用给呼吸道疾病治疗带来新思路 谢谢！ 37 慢性呼吸道疾病带来严重的经济负担 38 世界银行发布的一份报告称： “癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸道疾病等慢性病已成为中国的头号健康威胁， 占死亡人数的比例超过80%，占国家疾病总负担的比重达到68.6%”1 调查显示，我国40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%。慢阻肺患者每年约发生0.5-3.5次急性加重 （AECOPD）。 美国AECOPD住院病死率为4.3%，每人每年平均住院费用高达9545美元； 国内研究表明，AECOPD住院患者每人每次平均住院费用高达11598元人民币。2 1.慢性病严重威胁中国经济社会福祉, 国际融资，2011(9): 64 2.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组. 国际呼吸杂志, 2014; 34(1): 1-11. 抗菌外作用缓解多种呼吸道疾病症状 39 Kanoh S 23(3): 590-615. 呼吸道疾病期望作用 哮喘节制激素疗法作用 支气管扩张降低痰量，减少疾病加重 慢性阻塞性肺疾病（COPD）减少疾病加重 慢性鼻窦炎减少鼻粘液，改善生活质量 囊性纤维化减