利尿剂抵抗的处理策略（精选干货）

1、利尿剂抵抗的处理策略 心力衰竭中的心肾关系 House AA, Ronco C. Acute Cardiorenal Syndrome. In:Gilbert SJ, Weiner DE, Gipson DS, Perazella MA, Tonelli M eds. National Kidney Foundations primer on kidney diseases. 2014. Philadelphia. ELSEVIER Sauders. 262-2672 Euro Heart J 2016, 37(27):212 92200 2016 年年 ESC 心力心力 衰竭衰竭 指南指南

2、3 4 适应证 有液体潴留证据或曾有过液体潴留的所有心衰患者 均应给予利尿剂（I类，C级） 应用方法 从小剂量开始，体重每日减轻0.51.0kg为宜， 病情控制后以最小有效剂量长期维持 每日体重的变化是最可靠的监测指标 2014中国慢性心力衰竭指南： HF-REF的药物治疗的药物治疗利尿剂利尿剂 HF-REF的药物治疗利尿 剂 5 首选袢利尿剂如呋塞米、托拉塞米 适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损 噻嗪类 适用于有轻度液体潴留、伴有高血压 袢利尿剂及噻嗪类常见不良反应：水电解质紊乱 保钾利尿剂 利 尿 剂 6 利尿剂的可能副作用 7 J Cardiovasc Med 2010，11:5635

3、70 利尿剂抵抗的临床意义 8 利尿剂抵抗利尿剂抵抗的定义 利尿剂抵抗又称利尿剂耐受，是指在减轻水肿的治疗目利尿剂抵抗又称利尿剂耐受，是指在减轻水肿的治疗目 标尚未达到之前，常规剂量的利尿剂不能达到理想的利尿标尚未达到之前，常规剂量的利尿剂不能达到理想的利尿 效果。效果。 理想的利尿目标：0.5-1.0ml/kg/hr 常规利尿剂剂量：呋塞米80mg/天 9 利尿剂抵抗的发生机制利尿剂抵抗的发生机制 襻利尿剂剂效襻利尿剂剂效 曲线呈曲线呈S形，形， 由三部分组成由三部分组成 利尿阈值、有利尿阈值、有 效利尿、最大效利尿、最大 利尿效应。利尿效应。 10 利尿剂抵抗的原因 患者依从性差 未按要求

4、服药 钠摄入过多 药物吸收差 充血性心力衰竭 特发性水肿 近曲小管分泌差 肾衰及肾移植患者 充血性心力衰竭 老年人 使用NSAIDs 血流动力学因素 低血压及休克 低氧血症 降压药（ACEI） 利尿剂量效曲线偏移 充血性心力衰竭 肾病综合征 肝硬化 对利尿剂慢性耐受 应用NSAIDs 11 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（a） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b） u加用泼尼松（1mg/kg/天

5、） u使用重组人脑利钠肽rhBNP(新活素) u血液滤过（b） 12 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（aa） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（a） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b） u加用泼尼松（1mg/kg/天） u使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） u血液滤过（b） 13 联合应用不同种类的利尿剂联合应用不同种类的利尿剂 Am J Med，2006，119 (12A)：S26S36 14 联合应用不同种类的利尿剂联合应

6、用不同种类的利尿剂 Am J Med，2006，119 (12A)：S26S36 15 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（a） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b） u加用泼尼松（1mg/kg/天） u使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） u血液滤过（b） 16 托拉塞米托拉塞米 高效：利尿效果是呋塞米的高效：利尿效果是呋塞米的24倍；倍； 长效：半衰期比速尿长，长效：半衰期比速尿长，半衰期为半

7、衰期为3. 5小时小时, 每每 天可只用药天可只用药1 次；次； 口服生物利用度口服生物利用度(8090%)高于速尿（高于速尿（50%)。口。口 服和非肠道给药疗效几乎相同；服和非肠道给药疗效几乎相同； 极少出现极少出现“利尿剂抵抗利尿剂抵抗”现象；现象； 主要经肝脏代谢，肾功能不全者安全性较速尿主要经肝脏代谢，肾功能不全者安全性较速尿 高。肾功能不全时血和尿中半衰期不变，而呋塞高。肾功能不全时血和尿中半衰期不变，而呋塞 米则延长。米则延长。 使用其他袢利尿剂使用其他袢利尿剂 17 使用新型利尿剂使用新型利尿剂 18 使用新型利尿剂：托伐普坦 托伐普坦：托伐普坦： 推荐用于充血性心力衰竭、常规

8、利尿推荐用于充血性心力衰竭、常规利尿 剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功 能损害倾向患者。能损害倾向患者。 对心衰伴低钠血症的患者能降低心血对心衰伴低钠血症的患者能降低心血 管疾病所致病死率（管疾病所致病死率（b类，类，B级）。级）。 建议起始剂量建议起始剂量7.515mg/d。 19 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时，可以考虑：果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（aa） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿

9、剂（持续静脉使用袢利尿剂（aa） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b） u加用泼尼松（1mg/kg/天） u使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） u血液滤过（b） 20 呋塞米：静脉注射与连续静脉滴注 21 静脉应用利尿剂的剂量及调整静脉应用利尿剂的剂量及调整 22 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（a） 提提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b）

10、u加用泼尼松（1mg/kg/天） u使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） u血液滤过（b） 23 利尿剂抵抗的处理 提高胶体渗透压：白蛋白 J Crit Care 2014, 29 (2) :253259 24 利尿剂抵抗的处理 提高胶体渗透压：白蛋白 J Crit Care 2014, 29 (2) :253259 25 利尿剂抵抗的处理 提高胶体渗透压：甘露醇 uTuragam等介绍了一种在顽固性心力衰竭存在等介绍了一种在顽固性心力衰竭存在 利尿剂抵抗时的简单方案，即联合应用呋塞米利尿剂抵抗时的简单方案，即联合应用呋塞米 及甘露醇静脉点滴。及甘露醇静脉点滴。 u该方案的起始剂量为该方案

11、的起始剂量为20%甘露醇甘露醇250ml+呋塞米呋塞米 100mg持续静脉点滴以使尿量达到持续静脉点滴以使尿量达到30ml/小时以小时以 上，必要时可剂量加倍。上，必要时可剂量加倍。 u初步研究结果表明，这一方案利尿效果确切，初步研究结果表明，这一方案利尿效果确切， 不易导致肾功能损害及低钠血症。不易导致肾功能损害及低钠血症。 Turagam MK, et al. Int J Cardiol, 2011,151(2):232-4 26 利尿剂抵抗的处理 提高晶体渗透压：高张盐水 u治疗组给予每日治疗组给予每日2次的次的1.4%-4.6%的高张盐水的高张盐水150ml+呋塞米呋塞米 250mg静

12、脉点滴，对照组仅给予相同剂量的呋塞米。达到静脉点滴，对照组仅给予相同剂量的呋塞米。达到 NYHA心功能心功能II级后，改为口服呋塞米级后，改为口服呋塞米50-125mg, bid。 u高张盐水的浓度在血钠浓度高张盐水的浓度在血钠浓度125mEq/L、126-135mEq/L、 135mEq/L患者分别为患者分别为4.6%、3.5%及及1.4-2.4%，但总容量，但总容量 不变。不变。 u结果表明，高张盐水组尿量明显增加、血钠水平升高、住院结果表明，高张盐水组尿量明显增加、血钠水平升高、住院 时间缩短，且无明显血肌酐水平升高及肌酐清除率降低；远时间缩短，且无明显血肌酐水平升高及肌酐清除率降低；远

13、 期死亡率在高张盐水组也明显降低（期死亡率在高张盐水组也明显降低（12.9% vs 23.8%，P 0.0001）。）。 Paterna S, et al. Am J Med Sci 2011;342(1):2737. 27 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（a） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b） u加用泼尼松（1mg/kg/天） u使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） u血液滤过（b） 28 联合应用小剂量多巴胺的

14、 利尿效果 29 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（a） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b） u加用泼尼松（1mg/kg/天） u使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） u血液滤过（b） 30 利尿剂抵抗的处理：加用泼尼松 Can J Cardiol 2007;23(11):865-868. 31 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a） 使用其它袢

15、利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（a） 提高血浆渗透压：白蛋白，甘露醇，高张盐水 u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b） u加用泼尼松（1mg/kg/天） u使用重组人脑利钠肽rhBNP（新活素） u血液滤过（b） 32 尿钠 (mEq/hr) 尿量 (mL/hr) 尿钾 (mEq/hr) 肌酐清除率 (mL/min) 0 25 50 75 100 125 0 25 50 75 100 0 1 2 3 4 对照脑利钠肽 P0.05 P0.05 P0.05 33 速尿 速尿+脑利钠肽 BL组：速尿(1mg/kg/h) ，IV 90min Low组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽 (2pmo

16、l/kg/min)，IV 45min时 High组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽 (10pmol/kg/min)，IV 45min时 Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽 给药后(90min) 肾小球滤过率肾小球滤过率 尿量尿量 尿钠排泄尿钠排泄 脑利钠肽能增强利尿药 的利尿排钠作用, 而不降低肾小球滤过率 34 抑制集合管抑制集合管 Na +重吸收重吸收 抑制近曲小管抑制近曲小管 Na+重吸收重吸收 BNP提高肾小球滤过率提高肾小球滤过率 扩张入球小动脉，收缩出球小动脉扩张入球小动脉，收缩出球小动脉 肾小球毛细血管压增高，肾小球毛细血管压增高，GRF 扩张肾系膜细胞，增加肾小球扩张肾系膜

17、细胞，增加肾小球 有效滤过面积有效滤过面积 抑制神经激素的水钠潴留抑制神经激素的水钠潴留 醛固酮醛固酮 加压素加压素 BNP利尿排钠作用部位利尿排钠作用部位 资料来源：Burger, MD. Congestive Heart Failure 2005;11(1):30-38 35 BL组：速尿(1mg/kg/h) ，ivd 90min Low组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽(2pmol/kg/min)，ivd 45min时 High组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽(10pmol/kg/min)，ivd 45min时 Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min) 血浆肾素活

18、性血浆肾素活性 血浆醛固酮浓度血浆醛固酮浓度 血浆血浆cGMP浓度浓度 尿尿cGMP浓度浓度 速尿 速尿+脑利钠肽 资料来源：Cataliotti et al. Circulation. 2004;109:1680-1685 BNP抑制速尿对抑制速尿对RAAS的激活的激活 36 随机双盲对照试验研究随机双盲对照试验研究 * 与基线比较 P 0.01 与基线比较 P 0.05HRRAPPCWPSVRCISVI 60 40 20 0 20 40 60 与基线比较的变化与基线比较的变化 (%) * 16例患者随机分组，连续静脉滴注例患者随机分组，连续静脉滴注4小时小时 RAP=右房压力； PCWP=

19、肺毛细血管楔压； SVR=体循环阻力； SVI=心搏指数； CI=心脏指数 HR=心率 脑利钠肽药理作用二：迅速纠正血流动力学紊乱脑利钠肽药理作用二：迅速纠正血流动力学紊乱 对照组 (n = 4) 脑利钠肽 (n = 12) 资料来源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:3744.37 资料来源：Andrew J, Burger, et al. Congestive Heart Failure . 2005; 11(1): 30-38 新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌 P0.05P0.05 P0.05P0.05 P

20、0.05P0.05 P0.00P0.00 1 1 0 200 400 600 800 1000 1200 肾素醛固酮去甲肾上腺素内皮素1 ng/dL 给药前 给药后 脑利钠肽脑利钠肽药理作用三：抑制神经内分泌系统过度激活药理作用三：抑制神经内分泌系统过度激活 38 NppbNppb Nppb Nppb 正常小鼠正常小鼠BNP基因缺失小鼠基因缺失小鼠 Npr+/+Npr1-/- Npr1-/- Npr1-/-Npr1-/- Npr+/+ 正常小鼠正常小鼠 A受体基因缺失小鼠受体基因缺失小鼠 资料来源：2000年美国自然科学进展的动物研究报道 1997年美国自然科学杂志 敲掉小鼠染色体上的BNP基

21、因，与正常小 鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。 敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原 蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。 图F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。 脑利钠肽脑利钠肽药理作用四：天然抗心脏重塑药理作用四：天然抗心脏重塑 39 rhBNP降低左室充盈压，对心输出量、尿量 和尿钠排泄也有一定疗效。有初步研究表明， 与单独使用利尿剂相比，联用重组人脑利钠 肽，患者的呼吸困难程度改善的更迅速 2016ACC/AHA 心衰管理指南心衰管理指南 rhBNP与心衰常规治疗药物（如：利尿剂） 联用，可显著缓解心衰患者呼吸困难症状 2016ESC急慢性心衰诊断治疗指南急慢性心衰诊断治疗指南

22、 rhBNP降低体循环及肺循环阻力，降低左心及右 心后负荷，同时具有利钠排尿作用，增加心排血 量，无正性肌力作用不增加心肌耗氧 2016低心排血量综合征中国专家共识低心排血量综合征中国专家共识 rhBNP并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼 具多重作用的药物，有一定的促进钠排泄和 利尿作用；还可抑制RAAS和交感神经系统 2014中国心衰诊断和治疗指南中国心衰诊断和治疗指南 权威指南推荐权威指南推荐 40 利尿剂抵抗的处理 u如果利尿效果不好时，可以考虑： 寻找合并症，特别是肾功能不全 合用噻嗪类利尿剂以及螺内酯（a） 使用其它袢利尿剂或新型利尿剂 持续静脉使用袢利尿剂（a） 提高血浆渗透压：白蛋

23、白，甘露醇，高张盐水 u联合静脉点滴小剂量多巴胺（b） u加用泼尼松（1mg/kg/天） u使用重组人脑利钠肽rhBNP （新活素） u血液滤过（b） 41 心力衰竭的超滤治疗建议心力衰竭的超滤治疗建议 中华心血管病杂志，中华心血管病杂志，2016，44（06）:477-482 42 理论基础理论基础 利尿剂面临的挑战利尿剂面临的挑战 约约80%的的ADHF患者使用利尿剂。患者使用利尿剂。 临床的难点：利尿剂抵抗（临床的难点：利尿剂抵抗（25-30%） 利尿效果不佳利尿效果不佳 产生低张尿，清除钠的作用较弱产生低张尿，清除钠的作用较弱 电解质紊乱电解质紊乱 神经内分泌系统激活神经内分泌系统激活 与利尿剂相关的致残或死亡与利尿剂相关的致残或死亡 心力衰竭的超滤治疗心力衰竭的超滤治疗 43 适应症适应症 ACC/AHA心力衰竭指南2013： 有明显容量超负荷的患者，用以纠正淤 血症状和液体潴留 对