机体对药物的作用药动学

1、第三章 机体对药物的作用（药动学） 主要研究机体对药物的处置过程 药物颗粒 药物制剂 崩解或释放 胃肠道肝 溶解 胆 汁 粪便 吸收途径：胃肠，舌下，直肠， 眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。 作用部位 代谢产物 排泄 中央室 （血液） 游离型 蛋白结合型 重吸收代谢 （灭活，活化） （尿、胆汁等） （肾小管、 肝肠循环） 分布 外周室（组织） 组织储存 体外 第一节 药物的体内过程 一，药物的跨膜转运 生物膜：细胞外表质膜和细胞内各种细胞器膜的 总称。 (一) 被动转运 特点：（1） 由高浓度侧向低浓度侧转运 （2）速度与膜两侧浓差成正比 （3）不消耗ATP （4）无载体 1,简单扩散 指脂溶性药物

2、可溶于膜脂质而通过细胞膜。 药物的油水分配系数越大越容易通过。 大多数药物的转运属于简单扩散。 R=D，A（C1-C2）/X D ，：扩散常数，R：扩散速率，A：膜面积， （C1-C2）：浓度梯度，X：膜厚度 弱酸性药物 HA H+A- Ka =H+A- / HA pKa=pH+HA / A- 当HA = A-时，pKa=pH pKa：是药物解离50%时，体液的pH值。 弱碱性药物 BH+ H+ B Ka=H+B / BH+ pKa=pH+logBH+ / B 当BH+ = B时，pKa=pH pKa：是药物解离50%时，体液的pH值。 2，滤过（过滤） 又称水溶扩散,是水溶性的药物，借助流体

3、 静压和渗透压转运到低压侧的过程。 （1）分子量100 （2）直径膜孔 （3）极性分子、O2、CO2等气体可通过 （4）甘油难通过，葡萄糖不能通过 3，易化扩散 又称载体转运。 特点： （1）需要载体，既通透酶（permease） （2）不需要ATP （3）由高浓度侧向低浓度侧转运 （4）有饱和现象和竞争性抑制现象 例:葡萄糖 红细胞,胆碱 神经末梢 (二)主动转运 又称逆流转运。 特点： （1）需载体 （2）消耗ATP （3）由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧 转运 （4）有饱和现象和竞争性抑制现象 例：Na+-k+-ATP酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶 （三）膜动转运（cytosis）

4、 指大分子转运伴随膜运动。 1,胞饮（pinocytosis）:又称吞饮或入胞，指液态蛋 白质或大分子物质，可通过生物膜内陷形成吞噬 小胞，进入细胞内。 2，胞吐（exocytosis）:又称胞裂外排或出胞， 指液态大分子，可从细胞内转运到细胞外。 例：胞饮：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收 胞吐：腺体分泌，递质释放 二、药物的吸收和影响因素 （一）药物的吸收 吸收:指药物自用药部位进入血液循环的过程。 1，消化道吸收 （1）主要为被动吸收 （2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收 （3）非解离型，比解离型易吸收 小肠是消化道吸收的主要部位 理由： （1）有绒毛，吸收面积大 （2）蠕动快 （3）血流量

5、大 （4）pH范围广（4.8-8.2） （5）除简单扩散外，还有主动转运和易化扩散 2，注射部位的吸收 （1）主要沿CT组织扩散，再经毛细血管和淋巴 吸收 （2）常以简单扩散或滤过方式吸收 （3）肌注比皮下注射吸收快 （4）水溶液吸收快，油剂和混悬剂吸收慢 （5）休克时，宜静脉给药 3，呼吸道吸收 （1）脂溶性小分子、挥发性药物或气体可从 肺胞吸收 （2）3-10m颗粒可达细支气管，2 m可进入 肺胞,粒径过大可停留在支气管,粒径过小可随 气体排出 4,皮肤和粘膜吸收 皮肤吸收能力差,粘膜比皮肤吸收能力强。 （二）影响吸收的因素 1，药物的理化性质 （1）水和脂肪都不溶的药难吸收 （2）硫酸钡

6、不吸收，氯化钡易吸收 2，首关效应 有的药物口服后,经肠粘膜和肝代谢，使进 入血液循环的药量减少，这种现象叫首关效应 3，吸收环境 （1）胃的排空、肠蠕动的快慢 推进性蠕动过快影响吸收。 适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于 吸收。 （2）胃肠内容物的多少和性质 内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸 收。 油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。 三，药物的分布和影响因素 分布：指药物随血液循环转运到各个组织器官的过 程。 影响因素： 1，与血浆蛋白结合 结合形式的药物不能跨膜转运；不能被代谢 或排泄；暂时储存在血液中，无生物活性 所以，结合率高，消除慢，维持时间长 2，局部器官血流量 药物可迅速分布到

7、血流量大的组织器官,达到平衡。 肝、肾、脑、心血流量顺次减小。 重分布：药物首先分布到血流丰富的组织器官,然 后再向分布容积大的组织转移,称为重分布。 例：硫喷妥钠 脑 脂肪 分布 分布 效应 3，组织的亲和力 药物在与其亲和力高的组织分布较多。 例：碘 甲状腺 钙 骨骼 汞、砷肝、肾 4，体液的PH和药物的理化性质 细胞内pH7.0，细胞外pH7.4 弱酸性药易自细胞内向细胞外转运 口服NaHCO3可使血液及尿液碱化，促进弱 酸性药物（如巴比妥类药物）由组织向血液和 尿液转运，促进排出，解救中毒。 5，体内屏障 血脑屏障：是位于血-脑，血-脑脊液，脑脊 液-脑三者之间的屏障，它可限制某些物质

8、进 入脑组织。 毛细血管内皮间的紧密联结 基底膜外有星形胶质细胞覆盖 血脑屏障示意图 蛛网膜下腔 硬脑膜窦 脉络丛 血管系统 软脑膜 硬脑膜 脑室 胎盘屏障 胎盘将母亲与胎儿血液隔开，起屏障的作用。 l 通透性与普通的生物膜无明显差别 l 一般药物均可进入，脂溶性高易通过 l 因有时间延搁，使药物进入的较少 l 易通过胎盘且对胎儿有毒的药物，孕妇禁用 四，药物的代谢 指药物在体内发生的结构变化，大多数药 物主要在肝脏代谢。 （1）第一相：氧化、还原、水解。 （2）第二相（结合反应）：与内源性结 合剂（葡萄糖醛酸、甘氨酸）结合，或 乙酰化、甲基化结合。 药物代谢的目的 1，使药理活性改变： 灭活

9、：由活性药物转化为无活性的代谢物。 活化：由无活性或活性较低的药物转化为有活性或 活性较高的代谢物。 2，使脂溶性药物转化成极性大或解离型，水溶性 增加，利于经肾排出。 药物转化的最终目的是促使药物排出体外。 （二）肝微粒体酶系 是混合功能氧化酶系 存在于肝细胞内质网上，可催化药 物等外来性物质的代谢，主要的氧化 酶系是细胞色素P-450。 肝微粒体酶系氧化药物的过程图 如下： P-450-Fe2+药物 O2 P-450-Fe2+药物 O2 P-450-Fe3+药物 O2 P-450-Fe3+药 物 P-450-Fe3+ P-450-Fe3+ P-450-Fe3+ P-450-Fe2+ e2

10、b5 o b5r Fpbr FpboNADH NAD 药物 药物 O22- H2O 药物哦 哦 药物 药物 e2 e2 Fpar Fpao NADPH NADP + O2 2,药物对肝微粒体酶系的影响 （1）酶的诱导 指某些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。 如：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英钠、利 福平等。 意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。 如：苯巴比妥可加速双香豆素代谢 苯巴比妥预防新生儿脑核性黄胆 （2）酶的抑制 指某些药物可抑制肝药酶的活性。 如：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松。 意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。 如：氯霉素可减慢苯妥英钠的代谢。 苯巴比妥加速双香豆素

11、代谢 4 4 1212 2020 2828 3636 303060609090120120150150180180210210 服药时间服药时间(日日) 血药浓度(mg/L)血药浓度(mg/L) 苯+双苯+双 双香豆素双香豆素 凝凝 血血 酶酶 原原 时时 间间 苯巴比妥 氯霉素抑制肝药酶 氯霉素 苯妥英钠 五，药物的排泄 药物及其代谢产物经不同途径排出体外的过程。 （一）肾排泄 肾是最重要的排泄器官。 1，肾小球滤过 肾小球毛细血管膜孔较大,滤过压高,除结合型药 物一般都能滤过。 2，肾小管的重吸收和分泌 （1）弱酸或弱碱性药物，在肾小管能以简单扩散的 方式重吸收。碱化尿液促进弱酸性药排出。

12、 （2）有些弱酸或弱碱性药物，以不同的非特异性 载体从近曲小管分泌排泄。该载体特异性不高， 两个弱酸（或弱碱性）药物，经同一载体分泌时， 可发生竞争性抑制。 如丙磺舒和青霉素。 （二）胆汁排泄 1，许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，随粪 便排出。有些药物可在肠腔重吸收，重新回到肝， 形成肝肠循环。 2，有肝肠循环的药物（洋地黄）作用时间延长，中 毒时可采用洗胃，导泻等方法，促进排泄。 （三）乳汁排泄 乳汁偏酸，有利于弱碱的排出。 有乳汁排泄的药物，应考虑对乳儿的影响 （四）其他 1，肠液，唾液，泪液和汗液 2，呼吸道可排出挥发性药物和气体 第二节 药动学基本概念 一、血药浓度-时间曲线 0

13、 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1234567891011 最低中毒浓度 峰浓度 达峰时间 持续期残留期 潜 伏 期 最低有效浓度 安 全 范 围 三,生物利用度 生物利用度：是药物制剂被机体吸收的速率和 程度的一种量度。 AUCpo/Dpo AUCiv /Div AUCt/Dt AUCr /Dr 100绝对生物利用度= 100相对生物利用度= 四，表观分布容积 表观分布容积（Vd）：是药物在体内分布达到动态平 衡时，体内药量与血药浓度的比值。 描述药物分布的情况，表示药物在组织中的分布范围 广不广。 Vd 越大，血药浓度越低； Vd 越小，血药浓度越高。 五,

14、速率过程和有关参数 一级动力学：单位时间内消除恒定比例的药物。 dC/dt=-kC，积分后得Ct=C0e-kt，取自然对数得 Ct - C0=-kt，转为常用对数后log C0 - log Ct=kt / 2.303 当 Ct = C0时,则 t =0.693 / K K：消除速率常数，C：血药浓度， t：消除半衰期 （血药浓度下降一半所需要的时间） 消除曲线和血浆半衰期 血浆消除半衰期(t)： 血药浓度下降一半所 需要的时间. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 12345678 时间(H) 血药浓度(C) A药 B药 1 10 100 12345678 时间 log

15、C A药 B药 2,零级动力学 单位时间内消除等量的药物，也称恒量消除。 消除量与血药浓度无关，是体内药量过大，超 过机体最大消除能力所致。 dC / dt = -k0 t =C0 / 2 k0 3, 非线性动力学 以主动转运（胺泵）或以易化扩散（葡萄糖， 甲氨蝶呤通透酶）方式转运的药物或降解受 酶活力限制的药物 呈饱和现象，过程复杂 低浓度时，呈一级动力学消除，高浓度时呈 零级动力学消除。 非线性动力学 A 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 1.5 2.5 3.5 4.5 时间 血药浓度C B 0.1 10 0 1.5 2.5 3.5 4.5 时间 血药浓度logC 4，清除率 单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分， 即每分钟有多少毫升血中的药量被清除。 肾清除率（CLr）和肝清除率（CLh） CL= CLr CLh其它 六,房室模型 假设人体分为若干个房室，药物进入机体后便 分布在这些房室中。常用的有一室和二室模型。 1，一室模型是认为药物进入体内后，迅速均匀分布 到全身体液和各器官中，达到