大环内酯类林可霉素及多肽类抗生素

1、第四十章 大环内酯类、林可霉素类及 多肽类抗生素 第一节 大环内酯类抗生素 按化学结构分: 1414元环大环内酯类 天然：红霉素 半合成：克拉霉素，罗红霉素 1515元环大环内酯类 半合成： 阿奇霉素 1616元环大环内酯类 天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素， 交沙霉素 半合成：罗他霉素 抗菌谱：较窄 天然：抗菌谱略广于青霉素，主要作用于 需氧G G+ +菌及G G- -菌等 半合成：抗菌谱扩大，对某些G G- -菌如流感 杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌 、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体 和支原体等的作用 作用机制抑菌剂，高浓度为杀菌药 不可逆地结合到细菌核糖体50S50S亚单 位的靶位

2、上，1414元大环内酯类阻断肽酰 基t-RNAt-RNA移位，而1616元大环内酯类抑制肽 酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白 质合成，对哺乳动物核糖体无影响 耐药机制 产生灭活酶：包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡 萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，使抗生素灭活 改变靶位：核糖体的药物结合部位甲基化 摄入减少：膜成分发生改变或出现新的成分 外排增多：产生外排泵，泵出大环内酯类药物 药代动力学 吸收：红霉素不耐酸，口服吸收少，用肠衣片或酯化 物；新大环内酯类不易被胃酸破坏 分布：除脑脊液以外的体液和组织 代谢：红霉素在肝脏代谢；阿奇霉素大部分子胆汁， 小部分从尿排泄 排泄：红霉素和阿奇霉素主要以活

3、性形式聚集和分泌 在胆汁中；克拉霉素经肾脏排泄 红霉素 抗菌谱 对G+G+菌（金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌、 链球菌）作用强，对部分G-G-菌（脑膜炎奈 瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳鲍特 菌、布鲁斯菌、军团菌）高度敏感。 对某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体和螺 杆菌有抗菌作用 临床应用 用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌 感染 治疗衣原体及支原体感染 治疗军团菌病，白喉，百日咳等 常用剂型 红霉素（肠溶衣片、肠溶膜衣片，眼膏） 硬脂酸红霉素（糖衣片或薄膜衣片） 乳糖酸红霉素（静脉滴注） 不良反应 主要为胃肠道反应 少数病人可发生肝损害，表现为转氨酶 升高，肝肿大，黄疸等，停药后可自行消

4、退 偶见过敏性药疹、耳鸣、暂时性耳聋 阿奇霉素 半合成抗生素，抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细 菌有杀菌作用，对G G+ +菌，G G- -菌、厌氧菌、支原体、衣 原体、螺旋体、弓形体等作用强，对肺炎支原体的作 用是大环内酯类中最强的 组织穿透力强， t t1/2 1/2可达35-48 h 35-48 h 用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染 肝功能不良者，孕妇及哺乳妇女慎用，过敏者禁用 罗红霉素 抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似，对肺炎支原体、衣原 体作用较强 血药浓度是大环内酯类中最高 用于敏感菌所致急性呼吸系统感染，五官科感染及儿科 各种感染，也用于支原体肺炎，衣原体引起的泌尿道感 染

5、等 克拉霉素 罗红霉素甲基衍生物，抗菌谱相似，对需氧G G+ +球 菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体抗菌活性最强 血药浓度与t t1/2 1/2具有剂量依赖性，无给药蓄积 临床适应证同罗红霉素，对衣原体或不明原因的 非淋球菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效，可防治 幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡 不良反应少，耐受性好 乙酰螺旋霉素 耐酸，体内转变成具有抗菌活性的螺旋霉素 抗菌谱与红霉素相似，体内抗菌活性强 胆汁，尿液、支气管分泌物、肺组织及前列腺中药 物浓度高，可透过胎盘 用于呼吸道和皮肤、软组织感染，亦可用于军团菌 病、弓形体病 第二节 林可霉素类抗生素 林可霉素：链丝菌产生 克林霉素：半合成抗生素；口

6、服吸收，抗菌活性、 毒性和临床效果由于林可霉素 作用机制： 不可逆性结合到细菌核糖体50S亚基 上，抑制细菌蛋白质合成。 耐药性： 存在完全交叉耐药性，与大环内酯 类存在交叉耐药性 抗菌作用： 抗菌谱与红霉素类似 对各种厌氧菌有强大的抗菌作用 对需氧G+菌有显著活性，对部分需氧G- 球菌，支原体和衣原体有抑制作用 对肠球菌、G-杆菌、MRSA、肺炎支原 体无效 体内过程 吸收： 林可霉素：口服吸收差、生物利用度20-35%， 易受食物影响 克林霉素：口服生物利用度87%，受食物影响小 分布： 血浆蛋白结合率90%以上 广泛分布到全身组织和体液并达到有效治疗水平 骨组织中可达到更高浓度 透过胎盘

7、屏障 分布和排泄： 在肝脏经氧化代谢成无活性的产物 经胆汁排入肠道 经肾小球滤过 仅有10%原型药物排入尿中 抗生素后效应：停药后，克林霉素在肠道中得 抑菌作用可维持5天，对敏感菌可持续2周 临床应用： 金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎的首选药 厌氧菌（脆弱类杆菌，放线杆菌等）引起的口 腔、腹腔和妇科感染 需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道 感染及败血症、心内膜炎等 不良反应： 胃肠道反应 过敏反应 其他：偶见黄疸及肝损伤 第三节 多肽类抗生素 一、万古霉素类 万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 作用机制： 与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁合成，造 成细胞壁缺陷而杀灭细菌，对正在分裂增殖的细

8、 菌有快速杀菌作用 抗菌作用： 对G+菌有强大的杀菌作用，特别是 MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） 和MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）。 耐药机制： 诱导耐药菌株产生一种能修饰细胞壁前 体肽聚糖的酶，使药物不能与前体肽 聚糖结合。 目前，耐万古霉素肠球菌正在增多 不良反应： 耳毒性：耳鸣、听力减退、有致聋危险 肾毒性：损伤肾小管，表现为蛋白尿、 管型尿、少尿、血尿、甚至肾衰竭 过敏反应：偶可引起斑块皮疹和过敏性 休克；“红人综合征” 其他：恶心、呕吐、眩晕等 二、多黏菌素类 从多黏杆菌培养液中分离 多黏菌素B，多黏菌素E，多黏菌素M 作用机制： 作用于细菌胞浆膜，解聚细胞膜结构， 导致膜

9、通透性增加 抗菌作用： 窄谱慢效杀菌药，对繁殖期和静止期细 菌均有杀菌作用 对G-杆菌有强大的抗菌活性 对铜绿假单胞菌高度敏感 对志贺菌属、沙门菌属、真杆菌属、流 感杆菌，百日咳鲍特菌有效 临床应用： 治疗铜绿假单胞菌引起的败血症、泌尿 道和烧伤创面感染； 用于大肠埃希菌、肺炎杆菌等G-杆菌引 起的全身感染，如脑膜炎、败血症等。 三、杆菌肽类 从枯草杆菌培养液中分离获得，为含噻唑 环的多肽类抗生素的混合物； 主要成分为杆菌肽A 作用机制： 选择性地抑制细菌细胞壁合成过程中的脱 磷酸化，阻碍细胞壁合成，同时对胞浆膜 也有损伤作用，使胞浆内容物外漏，导致 细菌死亡；慢性杀菌药 抗菌作用： 对G+菌有强大的抗菌作用 对耐beta-内酰胺酶的细菌有作用 对G-球菌、螺旋体、放线杆菌等有作用 对G-杆菌无作用 红霉素的作用机制是： A.