第二十一章钙通道阻滞药

1、第二十一章第二十一章 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 calcium channel blockers 探头探头 计算机计算机 模数转换模数转换 膜片钳放大器膜片钳放大器 样品池样品池单细胞单细胞 第一节第一节 概述概述 一、定义：一、定义： 是一类选择性阻滞细胞膜钙离是一类选择性阻滞细胞膜钙离 子通道，减少钙离子内流，降低细胞子通道，减少钙离子内流，降低细胞 内游离钙的药物。内游离钙的药物。 参与心脏起博、血液凝固、神参与心脏起博、血液凝固、神 经细胞兴奋、递质释放、肌肉收缩、经细胞兴奋、递质释放、肌肉收缩、 腺体分泌、细胞运动腺体分泌、细胞运动 三三 钙通道的类型钙通道的类型 Ca2+通道通道

2、电压依赖型（电压依赖型（VDC） 受体调控型（受体调控型（ROC） （ L T N P ） 四四 钙通道的分子结构钙通道的分子结构 以以 L-型钙通道为例，它由型钙通道为例，它由1、2、五个五个 亚单位组成，其中亚单位组成，其中1亚单位为功能亚单位。亚单位为功能亚单位。 选择性选择性 （一）根据药物对钙通道的选择性分为（一）根据药物对钙通道的选择性分为 （1987年世界卫生组织）年世界卫生组织） 非选择性非选择性 类类 L L型型 （二）按（二）按VDCVDC的亚型分的亚型分 类类 T T、N N、P P型型 （19921992年国际药理学联合会）年国际药理学联合会） 类类 非选择性非选择性

3、（三）按应用的时间先后分类（三）按应用的时间先后分类 ( (三代）三代） 选择性钙拮抗剂选择性钙拮抗剂 1.苯烷胺类：苯烷胺类： 维拉帕米维拉帕米 2. 二氢吡啶类：硝苯地平、氨氯地平二氢吡啶类：硝苯地平、氨氯地平 3. 地尔硫卓类：地尔硫卓地尔硫卓类：地尔硫卓 非选择性钙拮抗剂非选择性钙拮抗剂 1. 氟桂利嗪类氟桂利嗪类: 氟桂利嗪氟桂利嗪 2. 普尼拉明类普尼拉明类: 普尼拉明普尼拉明 3. 其他其他 哌克昔林哌克昔林 类类 别别 名称名称亚类亚类名称名称常用药常用药 I类类 选择选择 性作性作 用于用于L 型型 钙通钙通 道的道的 药物药物 Ia类类二氢吡啶类二氢吡啶类 （ dihydr

4、opyridine s,DHPs) 硝苯地平硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平、尼卡地平 (nicardipine)尼群地平尼群地平(nitrendipine)、 氨氯地平氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平、尼莫地平 (nimodipine) Ib类类地尔硫类地尔硫类 benzothiazepine s BTZs 地尔硫（地尔硫（diltiazem)、克仑硫、克仑硫 (clentiazem)、二氯呋利、二氯呋利 (diclofurine)等等 Ic类类苯烷胺类苯烷胺类 phenylalkylami nes,PAAs 维拉帕米维拉帕米verapamil 加洛帕米加洛帕米 gall

5、opamil 噻帕米噻帕米tiapamil Id 类类粉防己碱粉防己碱 tetrandrine 类类 别别 名称名称亚类亚类名称名称常用药常用药 II 类类 选择性作用于选择性作用于 其他电压依赖其他电压依赖 性钙通道的药性钙通道的药 物物 T、 N、 P 米贝地尔米贝地尔mibefradil 苯妥英苯妥英 phenytoin Conotoxin 蜘蛛毒素蜘蛛毒素 III 类类 非选择性钙通非选择性钙通 道调节药道调节药 普尼拉明普尼拉明prenylamine 苄普地尔苄普地尔bepridil 氟桂利嗪氟桂利嗪flunarizine 第一代：第一代：维拉帕米、硝苯地平、地维拉帕米、硝苯地平、地

6、 尔硫尔硫 第二代：第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、 尼卡地平尼卡地平 ，这些药，这些药具有血管选择性。具有血管选择性。 第三代：第三代：普尼地平、氨氯地平、苄普地尔普尼地平、氨氯地平、苄普地尔 这些药除具有血管选择性，而且作用持久。这些药除具有血管选择性，而且作用持久。 六、钙通道阻滞药作用方式六、钙通道阻滞药作用方式 (一一) 钙通道存在的状态钙通道存在的状态 A A 静息静息 开放开放 I I A 失活失活 I Nif 失活态失活态(d=1, f=0)(d=1, f=0) 细胞膜外侧细胞膜外侧 细胞膜内侧细胞膜内侧 静止态静止态 (d=0, (d=0,

7、 f=1)f=1) 电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统 去极化去极化 复极化复极化 ( (复活复活) ) ( (失活失活 ） Ca2+ 激活态激活态 (d=1,f=1)(d=1,f=1) Ver Dil （二）作用特点（二）作用特点 1.电压依赖性：电压依赖性： 细胞除极化时开放，细胞除极化时开放，0相末期关闭相末期关闭 为失活态，复极完毕后，进入静息态为失活态，复极完毕后，进入静息态 2.频率依赖性频率依赖性 ： 通道开放的频率越频繁，药物的通道开放的频率越频繁，药物的 阻滞作用越强。阻滞作用越强。 3.组织选择性：组织选择性： 硝苯地平硝苯地平 对血管

8、平滑肌作用强。对血管平滑肌作用强。 第二节第二节钙通道阻滞药的作用及应用钙通道阻滞药的作用及应用 【药理作用药理作用】 一、对心脏的作用（一、对心脏的作用（effects on heart) 1 负性肌力作用负性肌力作用(negative inotropic effect) 2 负性频率作用负性频率作用(negative chronotropic effect) 3 负性传导作用负性传导作用(negative conduction effect) 二、对平滑肌的作用（二、对平滑肌的作用（effects on smooth muscle) 1 舒张血管平滑肌舒张血管平滑肌 2 松弛支气管、胃肠道

9、、泌尿道及子宫平滑肌松弛支气管、胃肠道、泌尿道及子宫平滑肌. 松弛平滑肌的机理：松弛平滑肌的机理： Ca2+ channel open Ca2+i (Ca2+- CaM) calcium channel blockers * MLCK MLCK MLC MLC-PO4 actin contraction Myosin-ligh chain kinase（MLCK） （肌凝蛋白轻链激酶）（肌凝蛋白轻链激酶） 三、对红细胞、血小板的功能影响三、对红细胞、血小板的功能影响 (effects on red blood cells and platelets) 1 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 2 增加

10、红细胞变形能力增加红细胞变形能力 四、抗动脉粥样硬化作用四、抗动脉粥样硬化作用 (antiatherosclerotic effect) 减少细胞内减少细胞内Ca2+ 、抑制、抑制Pt聚集、扩血聚集、扩血 管、抑制血管壁肥厚增殖管、抑制血管壁肥厚增殖 五、对肾脏的作用（五、对肾脏的作用（effect on kidney) 明显增加肾血流量，并能排钠利尿，明显增加肾血流量，并能排钠利尿， 对肾脏起到保护作用。对肾脏起到保护作用。 【体内过程体内过程】 由胃肠道吸收，吸收较完全，但有由胃肠道吸收，吸收较完全，但有 首过消除效应，生物利用度较低。血浆蛋首过消除效应，生物利用度较低。血浆蛋 白结合率较

11、高，约白结合率较高，约7099之间。经肝之间。经肝 脏氧化代谢，肾排泄。脏氧化代谢，肾排泄。 【临床应用临床应用】 高血压高血压 各型高血压的治疗各型高血压的治疗 心绞痛心绞痛 变异型心绞痛首选变异型心绞痛首选 心律失常心律失常 室上性心动过速效果好室上性心动过速效果好 脑血管疾病脑血管疾病 脑血栓形成及脑栓塞脑血栓形成及脑栓塞 其他其他 支气管哮喘、偏头痛支气管哮喘、偏头痛 【抗心绞痛机制抗心绞痛机制】 1. 降低心肌耗氧降低心肌耗氧 抑制抑制Ca2+内流内流 心收缩力心收缩力心率心率 血管平滑肌扩张血管平滑肌扩张 2.增加心肌供氧增加心肌供氧 （由于（由于扩张冠脉）扩张冠脉） 3.保护心肌

12、细胞保护心肌细胞 （因可防止细胞内（因可防止细胞内Ca2+ 超超 负荷）负荷） 4.抑制血小板聚集抑制血小板聚集 【抗心律失常的作用机制抗心律失常的作用机制】 抑制钙内流抑制钙内流 1 1）降低自律性）降低自律性 2 2）减慢房室传导速度）减慢房室传导速度 3 3）延长窦房结和房室结不应）延长窦房结和房室结不应 期期, ,有利于消除折返有利于消除折返. . 【不良反应不良反应】 1. 一般反应：颜面潮红、头痛、一般反应：颜面潮红、头痛、 眩晕、眩晕、 恶心、恶心、 便秘便秘 等。等。 2. 严重心血管反应：低血压、心动过缓、严重心血管反应：低血压、心动过缓、 房室传导阻滞。房室传导阻滞。 【禁

13、忌症禁忌症】 严重心衰、病窦综合征、房室传导阻严重心衰、病窦综合征、房室传导阻 滞、窦性心动过缓、低血压者忌用。滞、窦性心动过缓、低血压者忌用。 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 冠脉张力- 冠脉流量+ 扩张冠脉血管+ 心率0，+- 心收缩力0，+0，-0，- 房室结传导0- 房室结ERP0- 钙拮抗药物的治疗应用比较表钙拮抗药物的治疗应用比较表 疾病疾病 维拉帕米维拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地尔硫卓地尔硫卓 心绞痛心绞痛 稳定型稳定型 变异型变异型 不稳定型不稳定型 心律失常心律失常 室上性心动过速室上性心动过速 心房颤动、扑动心房颤动、扑动 高血压高血压 脑血管痉挛脑血管痉挛 No Image

14、 掌握： 钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及 临床应用。 熟悉： 钙通道阻滞药的作用机制。 了解： 钙通道的分子结构及门控机制 思考题 1. 钙通道阻滞药药理作用有哪些? 2.试述钙通道阻滞药临床应用，并解释 作用机理。 pharmacology drug pharmacodynamics Pharmacokinetics simple diffusion passive diffusion） ion trapping first pass eliminaiton blood-brain barrier, BBB Biotransformation placental barrier Bioa

15、vailability active transport zero-order elimination kinetics first-order elimination kinetics half life time steady state concentration， Css toxic reaction Carcinogenesis Mutagenesis drug action pharmacological effect side reaction symptomatic treatment adverse reaction etiological treatment residua

16、l effect allergic reaction idiosyncrasy drug dependence Drug resistance tolerance psychic dependence physiological dependence withdrawal reaction dose-effect relationship therapeutic index，TI potency efficacy agonist Antagonist Superinfections CCSA PAE every other day therapy PBPs apparent volume of

17、 distribution concealed conduction First dose phenomenon： Antibiotics Enzyme inducer Adrenaline reversal 传出神经系统药理概论传出神经系统药理概论 （outline of Efferent Nervous System pharmacyology） 递质（递质（Transmiter） 受体受体 （Recepter） 囊泡（囊泡（vesicle） 递质的合成与代谢递质的合成与代谢 （Synthesis and Metabolism of Transmiter） 胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂 （

18、Cholinoceptor Blocking Drugs） 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 （Adrenoceptor Antagonists） 酚妥拉明（酚妥拉明（phentolamine） 萘洛尔（萘洛尔（propranolol） 妥拉唑啉（妥拉唑啉（tolazoline） 酚苄明（酚苄明（phenoxybenzamine） 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 （Cholinoceptor Agonists） 醋甲胆碱醋甲胆碱 （Methacholine） 乙乙 酰酰 胆胆 碱碱 (Acetylcholine, ACh) 氯贝胆碱（氯贝胆碱（bethanechol chloride 毛果芸

19、香碱毛果芸香碱 （Pilocarpine） 新斯的明（新斯的明（neostigmine） 氯解磷定（氯解磷定（pralidoxime chloride， 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药 （Adrenoceptor Agonists） 肾上腺素（肾上腺素（Adrenaline ） 麻黄碱（麻黄碱（ephedrine） 去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（Noradrenaline ） 间羟胺（间羟胺（metaraminol ） 异丙肾上腺素（异丙肾上腺素（isoprenaline） 多巴胺（多巴胺（dopamine） 抗充血性心力衰竭药抗充血性心力衰竭药 （The drugs of anticongestive heart failure） 地高辛地高辛 (digoxin) 洋地黄毒苷洋地黄毒苷 (digitoxin) 毛花苷毛花苷C (1anatoside) 毒毛花苷毒毛花苷K (strophanthin K) 卡托普利卡托普利 （captopril）