最新2015药物性肝损伤指南解读

1、2015药物性肝损伤指南解读 2015药物性肝损伤指南解读 临床药学室临床药学室 2015药物性肝损伤指南解读2 内容 一、概念 二、流行病学流行病学 三、发病机制发病机制 四、DILI DILI 的病理分类的病理分类 五、DILI DILI 的临床分型和表现的临床分型和表现 六、实验室、影像和病理检查实验室、影像和病理检查 七、诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断 八、八、治疗 2015药物性肝损伤指南解读3 概念概念 药物性肝损伤（药物性肝损伤（DILI） 是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制 剂、传统中药（剂、传统中药（TCM）、天然药（）、天然药（N

2、M）、保）、保 健品（健品（HP）、膳食补充剂（）、膳食补充剂（DS）及其代谢产）及其代谢产 物乃至辅料等所诱发的肝损伤。物乃至辅料等所诱发的肝损伤。 2015药物性肝损伤指南解读4 流行病学流行病学 法国法国 DILI年发病率约为年发病率约为13.9/100 000 冰岛冰岛 DILI 年发病率约为年发病率约为19.1/100 000 我国我国 急性急性DILI约占急性肝损伤住院比例的约占急性肝损伤住院比例的20% 2015药物性肝损伤指南解读5 引起引起DILI的药物的药物 药物药物比例（比例（%） 传统中药传统中药23 抗感染药抗感染药17.6 抗肿瘤药抗肿瘤药15 激素类药激素类药 1

3、4 心血管药心血管药10 NSAIDs8.7 免疫抑制剂免疫抑制剂4.7 镇静和神经精神药物镇静和神经精神药物2.6 中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。 2015药物性肝损伤指南解读 NSAIDs肝毒性肝毒性 对乙酰氨基酚-通常通常1g以下不发生肝损；以下不发生肝损； 5g肝损发生率很小；肝损发生率很小； 10g引起肝功能衰竭；引起肝功能衰竭； 药物名称药物名称发生频率发生频率主要病变主要病变毒

4、性机制毒性机制 潜伏期潜伏期 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚剂量相关剂量相关坏死坏死直接毒作用直接毒作用1 13 3天天 阿司匹林阿司匹林剂量相关剂量相关 坏死（局灶坏死（局灶 ） 直接毒作用直接毒作用数周数周 双氯芬酸双氯芬酸少见少见坏死坏死免疫易感性免疫易感性数周数周 数月数月 布洛芬布洛芬罕见罕见坏死坏死免疫易感性免疫易感性1 15 5周周 萘普生萘普生罕见罕见坏死坏死？1 15 5周周 2015药物性肝损伤指南解读 引起肝损的常见中药引起肝损的常见中药 菊三七、苍耳子、菊三七、苍耳子、何首乌何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天、雷公藤、苦楝、艾叶、天 花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、花粉

5、、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆地榆、 毛冬青、桑寄生、毛冬青、桑寄生、麻黄麻黄、黄芪黄芪、柴胡柴胡、独活等、独活等 壮骨关节丸壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片牛黄解毒片、 克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等 菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属；菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属； 紫草科的所有属；紫草科的所有属； 豆科的猪屎豆属和野百合属；豆科的猪屎豆属和野百合属； 兰科的羊耳蒜属；兰科的羊耳蒜属； 2015药物性肝损伤指南解读8 危险因素危险因素 2015药物性肝损伤指南解读9

6、 发病机制发病机制 高水溶性代谢物高水溶性代谢物 第一相反应（氧化）第一相反应（氧化） 第二相反应（结合）第二相反应（结合） 脂溶性药物脂溶性药物 水溶性代谢产物水溶性代谢产物 P450细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶 葡萄糖醛酶葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH） 2015药物性肝损伤指南解读10 发病机制发病机制 药物药物 毒性代谢物毒性代谢物 肝损害（固有型肝肝损害（固有型肝 毒性）毒性） n药物直接肝毒性药物直接肝毒性 n药物间接肝毒性药物间接肝毒性 药物在肝内生物转化药物在肝内生物转化 肝毒性药物（特异质型肝毒性药物（特异质型 肝毒性）肝毒性） n超敏反应超敏反应 n代谢特异质性代谢

7、特异质性 肝肝 免疫损伤免疫损伤 毒性损伤毒性损伤 2015药物性肝损伤指南解读11 发病机制发病机制 固有型肝毒性特点：固有型肝毒性特点： n短期内（数日）引起急性肝损害短期内（数日）引起急性肝损害 n剂量相关剂量相关 n个体敏感性无关个体敏感性无关 n复制成动物模型复制成动物模型 2015药物性肝损伤指南解读 发病机制发病机制 固有型固有型 释出释出 酶类酶类 药物药物 大分子蛋白共价结合大分子蛋白共价结合 肝细胞肝细胞 P450 亲电子基团亲电子基团 自由基自由基 氧自由基（氧自由基（O2） 膜破坏膜破坏 释出溶酶体酶释出溶酶体酶 损害肝细胞结损害肝细胞结 构和功能构和功能 Ca+自稳机

8、制自稳机制 膜泵系统膜泵系统 线粒体线粒体 细胞骨架破坏细胞骨架破坏 细胞死亡细胞死亡 2015药物性肝损伤指南解读13 发病机制发病机制 特异质型肝毒性特点：特异质型肝毒性特点： n剂量无关剂量无关 n个体敏感性有关个体敏感性有关 n很难复制模型很难复制模型 n引起肝病潜伏期变化大（数月）引起肝病潜伏期变化大（数月） n仅在少数患者产生肝损伤仅在少数患者产生肝损伤 2015药物性肝损伤指南解读14 发病机制发病机制 特异质型特异质型 n氯烷氯烷 异烟肼异烟肼 苯妥英钠苯妥英钠 阿奇霉素阿奇霉素 氯丙嗪氯丙嗪 n特定个体形成药物代谢酶活性特定个体形成药物代谢酶活性毒性代谢物毒性代谢物 n常伴有

9、发热、关节痛、皮疹、酸性细胞常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞（过敏机制）（过敏机制） n结合肝细胞表面大分子物质抗体结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原新抗原 损伤肝细胞损伤肝细胞 2015药物性肝损伤指南解读15 病理 不能确诊不能确诊DILI，尤其是，尤其是AIH仍不能排除时；仍不能排除时； 停药后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功停药后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功 能恶化；能恶化； 停药停药13个月，肝脏生化指标未降至峰值的个月，肝脏生化指标未降至峰值的 50%或更低；或更低； 怀疑慢性或伴有其他慢性肝病时；怀疑慢性或伴有其他慢性肝病时； 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲长

10、期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲 氨蝶呤等。氨蝶呤等。 2015药物性肝损伤指南解读16 2015药物性肝损伤指南解读17 DILI 的临床分型和表现的临床分型和表现 病病 程：程：急性急性DILI和慢性和慢性DILI 发病机制：固有型和特异质型发病机制：固有型和特异质型 受受损损靶细胞靶细胞类型分类类型分类 肝损类型肝损类型ALT或或ALP ALT/ ALP 肝细胞型肝细胞型仅有仅有ALT正常上限正常上限2倍倍 或或 R 5 胆汁瘀积型胆汁瘀积型仅有仅有ALP正常上限正常上限2倍倍 或或 R 2 混合型混合型ALT、ALP均均正常上限正常上限2倍倍 和和 R 25 肝血管损伤型肝血管损

11、伤型 2015药物性肝损伤指南解读18 临床表现 急性急性DILI 临床表现通常无特异性临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月至数日、长达数月 多数患者可无明显症状多数患者可无明显症状 血清血清ALT、AST及及ALP、GGT不同程度的升高不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节

12、酸痛等过敏 表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现病情严重者可出现ALF或或SALF 2015药物性肝损伤指南解读19 慢性慢性DILI 在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失 代偿性肝硬化、代偿性肝硬化、AIH样样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆、慢性肝内胆汁淤积和胆 管消失综合征（管消失综合征（VBDS）等。）等。 少数患者还可出现少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。及肝脏肿瘤等。 SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等 表现。

13、表现。 临床表现 2015药物性肝损伤指南解读20 实验室、影像和病理检查实验室、影像和病理检查 实验室检查实验室检查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR 影像影像 超声、超声、CT、MRI 、ERCP 病理检查病理检查 新的生物标志物新的生物标志物 细胞凋亡相关的细胞凋亡相关的 BM、细胞坏死相关的、细胞坏死相关的 BM、线粒体、线粒体 特异性特异性 BM、与免疫应答相关的、与免疫应答相关的 BM、反映胆汁淤积、反映胆汁淤积 的的 BM、与药物代谢相关的、与药物代谢相关的 BM 等等 2015药物性肝损伤指南解读21 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断 诊断难点：诊断难点： 发病时间差异太

14、大发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽临床表现与用药关系隐蔽 所谓病因未定肝炎，非甲所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准无很好确诊方法和诊断标准 诊断成立必须同时具备以下三点：诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史；用药史； 2.肝损伤；肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。药物与肝损伤之间的因果关系。 2015药物性肝损伤指南解读22 诊断要点诊断要点 需注意排除其他病因所致肝损伤需注意排除其他病因所致肝损伤 当有基础肝病存在时，叠加的当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认易被误认 为原有肝病的发作或加重，

15、需注意鉴别；为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别； 当有多种病因存在时，更难诊断当有多种病因存在时，更难诊断 DIL 2015药物性肝损伤指南解读23 因果关系评估方案 2015药物性肝损伤指南解读24 诊断流程诊断流程 2015药物性肝损伤指南解读25 治疗治疗 基本治疗原则：基本治疗原则： 1. 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑 或同类药物；或同类药物； 2. 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝 损伤加重的风险；损伤加重的风险； 3. 根据根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；的

16、临床类型选用适当的药物治疗； 4. ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。 2015药物性肝损伤指南解读26 停停 药药 最为重要的治疗措施最为重要的治疗措施(1A) 约约95%患者可自行改善甚至痊愈患者可自行改善甚至痊愈 少数发展为慢性少数发展为慢性 极少数进展为极少数进展为ALF/SALF 2015药物性肝损伤指南解读27 停药原则停药原则 出现下列情况之一应考虑停用药物出现下列情况之一应考虑停用药物(1B) （1）血清）血清ALT或或AST8 ULN； （2）ALT或或AST5 ULN，持续，持续2周；周； （3）ALT或或AST3 ULN，

17、且，且TBil2 ULN或或INR1.5； （4）ALT或或AST3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕 吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒或嗜酸性粒 细胞增多（细胞增多（5） 2015药物性肝损伤指南解读28 药物治疗 治疗药物治疗药物作用机制作用机制 N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基解毒保肝、清除自由基 双环醇双环醇诱导细胞色素诱导细胞色素P450P450酶活性酶活性 甘草酸制剂甘草酸制剂控制肝脏炎症控制肝脏炎症 异甘草酸镁异甘草酸镁抗炎、保护肝细胞膜抗炎、保护肝细胞膜 熊去氧胆酸熊去氧胆酸* *促进

18、胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出 水飞蓟素水飞蓟素解毒，保护和稳定肝细胞膜解毒，保护和稳定肝细胞膜 腺甘蛋氨酸腺甘蛋氨酸解毒，促进胆汁分泌解毒，促进胆汁分泌 糖皮质激素糖皮质激素抗过敏、免疫抑制抗过敏、免疫抑制 低分子肝素低分子肝素抗凝抗凝 2015药物性肝损伤指南解读29 N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 APAP引起的固有型引起的固有型DILI (1A) 早期早期ALF患者患者 (1A) 糖皮质激素糖皮质激素 超敏或自身免疫征象明显、且停用肝超敏或自身免疫征象明显、且停用肝 损伤药物后生损伤药物后生 化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权 衡治疗收益和可能衡治疗收益和可能 (1B) 2015药物性肝损伤指南解读30 异甘草酸镁异甘草酸镁 ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI (1A) 双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素 轻轻-中度肝细胞损伤型和混合型中度肝细胞损伤型和混合型DILI (2B) 熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸 胆汁淤积型胆汁淤积型DILI (2B) 低分子肝素低分子肝素 SOS/VOD早期应用早期应用 2015药物性肝损伤指南解读31 DILI的预后的预后 急性急性DILI预后良好；预后良好； 慢性慢性D