第二章烃化反应

1、 第二章第二章 烃化反应烃化反应 有机物分子中氢原子有机物分子中氢原子(-OH(-OH、-NH-NH2 2、 -SH-SH、-C-C上的氢原子上的氢原子) )被烃基取代的反应被烃基取代的反应 第一节第一节 氧原子上的烃化反氧原子上的烃化反 应应 一一 醇的醇的O O烃化烃化 1 1 卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂 ROH + B+ HB R X +R OR + (Williamson 1850) RO OR X (1) (1) 伯卤代烷按伯卤代烷按SN2SN2历程，叔卤代烷按历程，叔卤代烷按SN1SN1历程，得烯历程，得烯 烃。烃。 仲卤代烷按仲卤代烷按SN1SN1和和SN2SN2历程；历程；

2、RIRBrRCl (RIRBrRCl (活性活性) ) (2) (2) 采用采用RORO- -、OHOH- -试剂。溶剂：试剂。溶剂：ROHROH、DMSODMSO、DMFDMF、HMPTHMPT 等；等； MeONa + MeOH/Ph=89 64660C,3h MeOCH2COOMe +(88.4%) ClCH2COOMeNaCl PhPh吸电子作用，使吸电子作用，使O O更稳定更稳定 NaOH/XYL CH2CH2NMe2 Ph Ph + Ph Ph CHOH CHO ClCH2CH2NMe2 . HCl (3) (3) 用用ROTlROTl作试剂作试剂( (改进的改进的 william

3、sonwilliamson合成法合成法) ) COOEt RI/CH3CN RO OR 600C,20h COOEt COOEt COOEt COOEt COOEt (79%) C OH HOTl HOTlO C H CH C H CH C H EtOTl R=Me- , n-C 6H13- ROR RX ROH EtOT C6H6 ROT CH3CN (4)(4)用用NaHNaH作试剂作试剂, ,可得立体可得立体 专一性的甲醚专一性的甲醚 CH3I / NaH / THF 500C,1h (100%) OH CH3CH3 OCH3 CH3 OH OCH3CH3 (5)(5) 卤代醇在碱性条件

4、下卤代醇在碱性条件下, ,环化为环化为 分子内分子内WilliamsonWilliamson反应反应 O O 碱 + HO X X X (6) (6) 叔卤代烃在特殊条件下，叔卤代烃在特殊条件下， 也可制得叔醚也可制得叔醚 tBuCl SbF5/SO2ClF -700C tBu tBuOH/iPr2NEt -8000C tBuOBut(100%) (7) (7) 当有强吸电子基存在于芳环上时当有强吸电子基存在于芳环上时, , X X可被亲核取代。可被亲核取代。 芳环上的亲核取代芳环上的亲核取代 ( (周效磺胺周效磺胺) ) EtOH / NaOH OEt Cl NO2 NO2 OMeOMe O

5、Me H2N N SO2 MeONa MeOH Na N N H2N N SO2 Na N N Cl OMeOMe HOAc NH H2N SO2N N 碱催化机理碱催化机理: : OR ROH RO OR OR +CH CH2R O OH O CH CH2RCH CH2R 2 2 环氧乙烷为烃化剂环氧乙烷为烃化剂 酸催化机理酸催化机理: : Nu Nu + O H C HH H R C O C HH H R CC HH H R C H O H NuNu Nu a OHCH2 R CH Nu b Nu C HH H R C H O OH CH2RCH Ph .6h .5h + Ph OMe P

6、hOMe Ph OMe PhOMe + + 90% 10% 25% 75% CH CH2 O H2SO4 CH3ONa MeOH OHCH2CH OH CH2CH OHCH2CH OH CH2CH 二二 酚的酚的O-O-烃化烃化 R OR R + + OH RX OH XH2O 碱碱:NaOH:NaOH、NaNa2 2COCO3 3 溶剂：水、醇、丙酮、溶剂：水、醇、丙酮、DMFDMF、DMSODMSO、苯、苯、 二甲苯二甲苯 试剂：试剂：R-XR-X、MeMe2 2SOSO4 4、CHCH2 2N N2 2 Me2SO4/NaOH CH3O HO CH3O CH3O CHOCHO 镇痛药镇痛

7、药 降压药甲基多巴中间体降压药甲基多巴中间体 OEt EtBr / NaOH 80-100 0C (75%) CONH2 OH CONH2 C H 2N2(过 量 ) 2 m o l C O O M e O M e O M e O M e C O O M e C O O H O H O H O H C H 2N2 活性：活性：-COOH-OH-COOH-OH + N2 (R=Ar, R C ) CH2NHORCH3ORCH3ORNNN NNCH3RCOO O 三三 醇、酚羟基的保护醇、酚羟基的保护 1 1 甲醚保护基甲醚保护基 适合于保护酚羟基，不适合于保护醇羟基适合于保护酚羟基，不适合于保护

8、醇羟基 M eO H B r/H O A c M e 70 0C ,2h O M eO M eM e + O H N N B r B r B r N N B r N N B r O O H H H (90%) N NBr H H O O OMe MeO Py/HCl 180 0C,2h OH OH HO O O OH HO O O HO 缺点：温度高时结构发生改变缺点：温度高时结构发生改变 MeO OMe OMe COOMe MeO OMe COOMe Me O C BCl3 Cl BCl2 O O MeO OMe COOMe COOMe COOMe MeO (87%) BCl2 O O OH

9、 缺点：只脱缺点：只脱COOMeCOOMe邻位邻位-OMe-OMe 2 2 叔丁醚保护基叔丁醚保护基 POCl3/PCl5tBuOH/NaH tBuO 83% OBut N OH HO Br NN Br N Cl Cl N Br N nBuLi OBut tBuO Li NN OBut tBuO + Ph Ph OBut tBuO Ph Ph OBut tBuO + Ph Ph Li NN O O O O CHO NN O O O O OH HO NN O O O O HCl/MeOH 40sec HCl/MeOH 40sec + (A) 40% (B) 27% (A) + (B) 12% 7

10、6% O HO H O OHOH N N O H HO O OHOH O H N N O H 3 3 苄基醚保护基苄基醚保护基 抗肿瘤药阿糖胞苷抗肿瘤药阿糖胞苷 RO RO RO OMe OMe + r.t. 3day RO RORO NH3/MeOH 1000C,68% OMe (1) O Cl N N CH2Cl2 N N O O RO RO RO H2/PdCl2 80% (2) N N O O NH2 N N O O NH2 OH HOHO 4 4 四氢吡喃醚保护基四氢吡喃醚保护基 ( (相当于对双键加成相当于对双键加成) ) 对碱、格氏试剂、烷基锂、氢化铝锂、烃化、酰对碱、格氏试剂、

11、烷基锂、氢化铝锂、烃化、酰 化稳定；用酸处理，可脱除。化稳定；用酸处理，可脱除。 OR + + ROH O H O cat: Y% BF3 Et2O 67 TsOH 71 Py HOTs 100 + O OH O H O O O 第二节第二节 氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应 一一 氨及脂肪胺的氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化 1 1 伯胺伯胺(RCH(RCH2 2NHNH2 2) )的制备的制备 (1)(1) NH NH3 3大过量大过量 (70当量) (70%)CH3CH Br COOH NH3 NH2 CH3CHCOOH (2) Gabriel(2) Gabriel合成法合成法 O O

12、KOH / EtOHRX / DMF O O O O NHNK NR HCl / H2O O O + + NH2 NH COOH NH COOH NH2 RNH2 RNH2 ( (多采用肼解多采用肼解) ) ( (条件苛刻条件苛刻) ) 145-150 0C,2h,(75%) +NH O O Br Br (CH2)3CHCH3 Na2CO3 CH3CH(CH2)3 Br N O O MeO 140-150 0C,8h,93% + MeO NH2 NH CH3CH(CH2)3 N N N O O Na2CO3 NH2NH2 H2O (80%) ,6h NaOH,(30%) TOL MeO NH

13、CH3CH(CH2)3NH2 N (3)(3)环六亚甲基四胺环六亚甲基四胺(NH(NH3 3+HCHO)+HCHO)法法 乌洛托品乌洛托品 (4) C(4) C数数55的醛与的醛与NHNH3 3与在与在RaneyRaney镍存在下还原烃镍存在下还原烃 化法化法 HCl/EtOH N N N N RX RX RNH2 N N N N Raney Ni + + (90%) ( 7%) PhCHONH3PhCH2NH2(PhCH2)2NH 2 2 仲胺的制备仲胺的制备 (1) (1) 由仲卤代烃制备由仲卤代烃制备 110 0C,18h + 2 (78%) CH3 CHBr CH3NH2 NH N C

14、H3 CH3CH CH3 CH3 CH3CH CH3 CH3 (2) Hinsberg(2) Hinsberg反应反应 (3) (3) 还原烃化法还原烃化法 ArSO2Cl/NaOH RNHSO2Ar RX R 酸or碱 R RNH2 NaOH RNSO2Ar H2O NH R 2PhCHO H2/Raney Ni + 81% 12% NH3(PhCH2)2NHPhCH2NH2 3 3 叔胺的制备叔胺的制备 (1) (1) 仲胺与卤代烃作用仲胺与卤代烃作用 ( (降压药伏降中间体降压药伏降中间体) ) (81%) CH2NHCH3 HCCCH2Cl CH2NCH2C CH3 CH (2) (2

15、) 还原烃化法还原烃化法 + + + H2/Pt CHN CH 0.02% 21% 73% H2/Pt H2/Pt CH3NHCH CH3 C2H5 OC CHNHCH CH3 CH3 C2H5 C2H5 CH3NHCH C2H5 CH3 C2H5 OC C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 HCHO CH3 C2H5 C2H5 C2H5 HCHO/MeOH/H2/Ni r.t.4h (88%)NNHC O H2NCH3C O H2N 二二 芳香胺及杂环胺的芳香胺及杂环胺的N-N-烃化烃化 1 N-1 N-烷基及烷基及N N，N-N-双烷基芳香胺的制备双烷基芳香胺的制备 (1) (1) 苯胺

16、与卤代烃反应苯胺与卤代烃反应 (2) (2) 芳胺与脂肪伯醇反应芳胺与脂肪伯醇反应 (3) (3) 酰胺法酰胺法 (4) (4) 伯胺与羰基化合物反应伯胺与羰基化合物反应 (1) (1) 苯胺与卤代烃反应苯胺与卤代烃反应 NHMeNMe2 + NH2 MeI MeI CH(OEt)3/H2SO4 Et NHEt 1200C, 8086%6579% Cl N CHO NH2 Cl Cl (2) (2) 芳胺与脂肪伯醇反应芳胺与脂肪伯醇反应 MeOH / H2 / SiO2Al2O3 1800C,压力,3h NMe2 (98%) NH2 .16h ROH / Raney Ni NHR (82%)

17、R=Et, Pr,Br NH2 (3) (3) 酰胺法酰胺法 MeI/TOL ArNMeCOCH3 ArNHCOCH3 NaOH ArNCOCH3 ArNHMe (90%) KOH (4) (4) 伯胺与羰基化合物反应伯胺与羰基化合物反应 CHMe H2/Raney Ni NHCH2Me (88%) NH2 MeCHO N 2 2 芳胺的芳胺的N-N-芳烃化芳烃化 U11mannU11mann反应反应 CuSO4/NaOH,PH=5-6 + (56%) NH2Cl COOH Cl Cl NH COOH 氯灭酸氯灭酸 3 3 杂环胺杂环胺N-N-烃化烃化 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Me

18、2SO4 / NaOH,PH=9-10 Me2SO4 / NaOH,PH=4-8 Me Me MeMe Me (90%) (68%) O N H NH O N N H 350C ON H O N N ON O N N N N (A) (B) (C) A A物物:1:1位酸性较强，应在碱性介质下反应才能甲基化；位酸性较强，应在碱性介质下反应才能甲基化； 3 3位和位和7 7位酸性较弱，碱性较强，在近中性条件下可位酸性较弱，碱性较强，在近中性条件下可 被甲基化。选择不同条件，可得不同产物。被甲基化。选择不同条件，可得不同产物。 第三节第三节 碳原子上的烃化反应碳原子上的烃化反应 一一 芳烃的烃化芳

19、烃的烃化 (1) (1) 反应速度反应速度: :叔碳叔碳 仲碳仲碳 伯碳伯碳 RFRClRBrRIRFRClRBrRI，也可用，也可用ROHROH、烯等作烃化剂、烯等作烃化剂 +RX AlCl3 HX R + + + R H R AlCl3X AlCl3X H R AlCl3HX (2) (2) 供电子基供电子基( (芳环上芳环上) )有利于反应，吸电子基不利于有利于反应，吸电子基不利于 反应反应 O O、P P产物产物 如：如： (3) AlCl(3) AlCl3 3、BFBF3 3等等LewisLewis酸，也可用质子酸酸，也可用质子酸 iPrOH/HF NO2 OMe iPrOH / H

20、F OMe CH(CH3)2 NO2NO2 84% ( (不反应不反应) ) (4) (4) 有异构化产物有异构化产物 + CH3CH2CH2Br CH3CHCH3 Br AlCl3 CH(CH3)2 + CH3CH2CH2BrAlCl3CH3CH2CH2AlCl3Br AlCl3BrCH CH3 CH3 ( (稳定稳定) ) + + + AlCl3Br CH CH3 CH3 H CH CH3 CH3 AlCl3Br H CH(CH3)2 AlCl3HBr 二二 炔烃的烃化炔烃的烃化 RX RRCCHNa NaNH2 RCCRCC 1 RIRBrRClRF1 RIRBrRClRF 中等分子量的

21、卤化物好中等分子量的卤化物好, ,仲、叔及仲、叔及 位位 有侧链时易消除有侧链时易消除( (强碱作用下强碱作用下) )。 X 不易反应不易反应 需要无水操作，否则生成醇及醚等需要无水操作，否则生成醇及醚等. 例如：例如： Liq, NH3 (84%)Br(CH2)5Br HCCNa C(CH2)5CCHHC 三三 羰基化合物羰基化合物 位位C-C-烃化烃化 1 1 活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-C-烃化烃化 CH2COOEt + nBuBr Bun (69-72%)CH3CCHCOOEt EtONa O CH3C O CH(OOEt)2 + (61%) CH2(COOEt)2 Cl

22、EtONa OEt COOEt + OEt + EtOH C O CHCH2 O CCH3C O CH3 Bun COOEt nBuBr COOEt + Br CCH3CH O CHCH3C O (1) (1) 可用来合成酮和羧酸可用来合成酮和羧酸 Bun COOEt H2O/OH Bun Bun(52-61%) C7H15Br/BuONa (1)H2O/OH (2)H (66-75%) + + CHCH3C O CHCH3C O COO H CH3C O CH2 CH2(COOEt)2C7H15(COOH)2 C8H17COOH (COOEt)2CHC7H15CH (2) (2) 双烃化反应

23、双烃化反应 NaOEt/EtOH COOEt COOEt (55%) CH2(COOEt)2 BrCH2CH2CH2Cl (3) (3) 可引入两个烃基可引入两个烃基 Me2CHCH2CH2Br/ EtONa/EtOH 75-780C,6h Me2CHCH2CH2 EtBr/EtONa EtOH,350C,10h 65-700C,1h Et Me2CHCH2CH2 CH2(COOEt)2 H C(COOEt)2 C(COOEt)2 先引入大基团先引入大基团, ,后引入小基团后引入小基团 (4) (4) 副反应副反应 仲、叔卤代烃进行烃化反应时，易脱卤化氢仲、叔卤代烃进行烃化反应时，易脱卤化氢 + (COOEt)2H C Br H C(COOEt)2 2 2 酮的酮的 位位C-C-烃化烃化 R2CHCH2R R2CCHRCH2R ka kb R2CH C O B C O C O K B = A B K 动力学控制：非质子溶剂，酮不过量动力学控制：非质子溶剂，酮不过量 热力学控制：质子溶剂，酮过量热力学控制：质子溶剂，酮过量 均采用均采用Ph