第八章细胞因子

1、第八章第八章 细胞因子细胞因子CYTOKINECYTOKINE） 由机体免疫系统的细胞产生、分泌，由机体免疫系统的细胞产生、分泌， 通过细胞间的信号传导调节免疫应答的蛋通过细胞间的信号传导调节免疫应答的蛋 白质。白质。 概念概念 特性特性 一种细胞因子可由多种细胞产生，单一刺激也一种细胞因子可由多种细胞产生，单一刺激也 可使同一种细胞产生多种细胞因子。可使同一种细胞产生多种细胞因子。 均为分子量小于均为分子量小于8000的小分子量分泌型糖蛋白。的小分子量分泌型糖蛋白。 几乎都是细胞在受抗原或丝裂原刺激后的活化几乎都是细胞在受抗原或丝裂原刺激后的活化 过程中合成和分泌，并通过自分泌（过程中合成和

2、分泌，并通过自分泌（autocrine）、）、 旁分泌（旁分泌（paracrine）和内分泌（）和内分泌（endocrine）的）的 方式发挥作用。方式发挥作用。 细胞因子的命名细胞因子的命名 白细胞介素（白细胞介素（interleukins，IL) 白细胞介素是调节淋巴细胞与其他白细胞之白细胞介素是调节淋巴细胞与其他白细胞之 间作用的细胞因子，其界定范围很广，除共用白间作用的细胞因子，其界定范围很广，除共用白 细胞介素这一相同名称外，实际上是不同性质蛋细胞介素这一相同名称外，实际上是不同性质蛋 白质的混合群体，根据发现的先后而命名，现已白质的混合群体，根据发现的先后而命名，现已 报道有报道有

3、23种种IL， 2. 干扰素（干扰素（interferons，IFN) 由病毒感染、免疫及其它各种化学诱由病毒感染、免疫及其它各种化学诱 导剂诱导机体产生的具有抑制病毒感染、导剂诱导机体产生的具有抑制病毒感染、 免疫刺激及其他多种化学刺激作用的糖蛋免疫刺激及其他多种化学刺激作用的糖蛋 白。往往通过干扰病毒白。往往通过干扰病毒RNA和蛋白的合成和蛋白的合成 而抑制病毒感染，已发现有而抑制病毒感染，已发现有5中不同类型的中不同类型的 IFN。 3. 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 （Tumor necrosis factors，TNF) 具有能使肿瘤细胞死亡作用的细胞因子，具有能使肿瘤细胞死亡作用的细胞

4、因子， 主要包括两种。主要包括两种。 4. 生长因子（生长因子（Growth factors) 能刺激细胞生长的细胞因子，在保证机能刺激细胞生长的细胞因子，在保证机 体自身细胞的更新过程中起重要作用。体自身细胞的更新过程中起重要作用。 5. 趋化因子（趋化因子（Chemokines) 一群主要在炎症过程中发挥作用的小分一群主要在炎症过程中发挥作用的小分 子量蛋白质。如子量蛋白质。如IL-8 细胞因子的总体功能细胞因子的总体功能 1. 细胞因子的作用途径细胞因子的作用途径 细胞因子可在多个靶细胞上发挥作用，细胞因子可在多个靶细胞上发挥作用， 主要通过自分泌主要通过自分泌(autocrine）、旁

5、分泌）、旁分泌 （paracrine）和内分泌（）和内分泌（endocrine）三种途）三种途 径发挥作用。径发挥作用。 2. 细胞因子的功能特点细胞因子的功能特点 细胞因子作用于靶细胞后，能导致细胞分裂、细胞因子作用于靶细胞后，能导致细胞分裂、 分化，或刺激细胞表达新的受体或其他蛋白质产分化，或刺激细胞表达新的受体或其他蛋白质产 物，相反也可抑制上述功能。物，相反也可抑制上述功能。 a. 多效性（多效性（pleiotropy） 大多数细胞因子可作用于多种靶细胞，并在不大多数细胞因子可作用于多种靶细胞，并在不 同的靶细胞产生不同的效应。同的靶细胞产生不同的效应。 b. 过量性（过量性（redu

6、ndancy） 多种细胞因子作用于同一种靶细胞，且往往量 大。如B细胞的功能受IL-2、IL-5、IL-4和IL-6等细 胞因子的共同作用。 多种细胞因子作用于同一种靶细胞，且往往量多种细胞因子作用于同一种靶细胞，且往往量 大。如大。如B细胞的功能受细胞的功能受IL-2、IL-5、IL-4和和IL-6等等 细胞因子的共同作用。细胞因子的共同作用。 c. 协同性（协同性（synergy） 有的细胞因子的作用与其他的细胞因子之间有有的细胞因子的作用与其他的细胞因子之间有 密切的相关性。多发生在两种或两种以上细胞因密切的相关性。多发生在两种或两种以上细胞因 子同时共同作用于一个靶细胞时，如子同时共同

7、作用于一个靶细胞时，如B细胞的功能细胞的功能 受受IL-5和和IL-4的共同作用开启的共同作用开启IgE产生的开关；也产生的开关；也 可以以顺序的方式发挥作用，即一种细胞因子刺可以以顺序的方式发挥作用，即一种细胞因子刺 激靶细胞产生另一种细胞因子的受体，从而增强激靶细胞产生另一种细胞因子的受体，从而增强 另一种细胞因子的作用，另一种细胞因子的作用， d. 抵消性（抵消性（antagonizing） 即一种细胞因子的作用可被另一种所抵消。即一种细胞因子的作用可被另一种所抵消。 如如IFN- 能抑制能抑制IL-4刺激刺激B细胞产生细胞产生IgE的能力。的能力。 细胞因子的结构细胞因子的结构 根据对

8、细胞因子结构的分析，可将细胞因子分根据对细胞因子结构的分析，可将细胞因子分 为四大群。为四大群。 第一群第一群 IL-2、3、4、5、6、7、9、10、11、13、15 、 21 、30 、G-CSF、M-CSF、GM-CSF和和IFN等细等细 胞因子属于该群，该群的蛋白质分子由四个胞因子属于该群，该群的蛋白质分子由四个螺旋螺旋 聚合在一起，根据链的长短可分为两个亚群。聚合在一起，根据链的长短可分为两个亚群。IL-2、 3、4、7、9属短链，属短链，IL-6、10、11属长链。具有免属长链。具有免 疫调节和造血功能。疫调节和造血功能。 第二群第二群 IL-1、TNF、TGF- 等细胞因子属于该

9、群，该等细胞因子属于该群，该 群的蛋白质分子有一长链的群的蛋白质分子有一长链的 折叠。其功能主要为折叠。其功能主要为 生长作用、调节组织细胞的衰老和死亡，并与机生长作用、调节组织细胞的衰老和死亡，并与机 体的应激有关。体的应激有关。 第三群第三群 IL-8等细胞因子属于该群，该群的蛋白质分子等细胞因子属于该群，该群的蛋白质分子 具具螺旋和螺旋和 折叠的小分子蛋白质。与炎症反应有折叠的小分子蛋白质。与炎症反应有 关。关。 第四群第四群 IL-12等细胞因子属于该群，该群的蛋白质分等细胞因子属于该群，该群的蛋白质分 子具有不同结构单位的镶嵌混合物。其功能取决子具有不同结构单位的镶嵌混合物。其功能取

10、决 于装配该分子的基本成分，如于装配该分子的基本成分，如IL-12是第一群结构是第一群结构 的嵌合体，功能与第一群细胞因子相同。的嵌合体，功能与第一群细胞因子相同。 细胞因子的受体细胞因子的受体 细胞因子的受体是整合在细胞膜上的膜蛋白， 往往由膜内区和膜外区两个功能区组成，膜外区与 细胞因子结合，而膜内区则参与信号传导。 根据其结构和活性可分为四个家族。 第一家族第一家族 细胞因子/干扰素受体家族，是最大的受体家族，包 括IL-2R、IL-3R、IL-4R、IL-5R 、IL-7R、IL-9R、IL- 12R、 G-CSFR、GM-CSFR、IFN/R、IFN-R和IL-10R， 还包括共同链

11、的IL-3、IL-5受体和共同链的IL-2、IL-4、 IL-9、IL-15的受体。在结构上有一个或两个包含特定性的 膜外区，具有完整的胱氨酸残基。 第二家族第二家族 受体激酶家族，TGF-R属此类受体，在结构 上具有共同的膜内区。通常情况下以单体存在，活 化后成为双体结构。 第三家族第三家族 TNF/神经生长受体家族，TNF- R 和TNF-R 属此类受体，在结构上具有一个富含胱氨酸的单折 叠跨膜区，而膜内区则极少有同原性，因此，这种 受体的配体的生物学活性差异很大，能启动细胞凋 亡的fas（CD95）和CD40L也能与之结合，促使细 胞凋亡。 第四家族第四家族 七折受体家族，是包括IL-8

12、在内的趋化因子的 受体，同时也是C5a和血小板活化因子（PAF）D 的受体。其结构特征是在细胞膜上有七个折。其信 号传导需G蛋白介导。 细胞因子的调节细胞因子的调节 细胞因子可通过受体表达、受体排斥、特异 蛋白结合及相反功能细胞因子的抑制等方式进行 调节其功能。如T细胞对IL-2的反应主要取决于 靶细胞表面IL-2R的表达；IL-1的作用主要受受体 抵消物（IL-1RA）的调节；另一些细胞因子则被 体液中的特异性可溶性蛋白质所结合而失去其应 有的功能，这些可溶性蛋白主要是游离在体液中 的细胞因子受体，如IL-2R、TNFR-I、TNFR-II、 IL-6R等受体已证明可成为可溶性的物质而游离

13、于体液中；相反功能的细胞因子的相互作用是调 节细胞因子作用的主要方式。 主要由巨噬细胞产生的细胞因子主要由巨噬细胞产生的细胞因子 Interleukin-1 除巨噬细胞外，Langerhans 、T、B、NK细胞、 血管内皮细胞、纤维母细胞及角质细胞等也能产生， IL-1有三种不同的产物：IL-1、IL-1和IL-1RA。 IL-1主要作用于T、B、NK、中性粒细胞、碱 性粒细胞、树突状细胞、纤维母细胞、内皮细胞、 角质细胞和单核细胞， IL-1、IL-1是Th2细胞的 共刺激因子，也是主要的应激反应刺激因子。 IL- 1RA是没有生物学活性的蛋白，能与IL-1的受体结 合，但不能产生任何刺激

14、信号，因此是IL-1的拮抗 物。 Interleukin-6 除巨噬细胞外，T、B细胞、骨髓基质细胞 （marrow stromal cells）、血管内皮细胞、纤维母 细胞及角质细胞等也能产生。 IL-6主要作用于T、B、骨髓基质细胞。 能促 进IL-2和IL-2R的产生及T细胞的分化，在促进 IgM和IgA合成过程中是IL-1和IL-5的协同因子。 此外，还能诱导肝细胞产生急性反应蛋白 （acutephase proteins），并具有热原（pyrogen） 的作用。 Interleukin-12 主要由活化的巨噬细胞产生，通过诱导IL-2和 IFN-的分泌而促进Th1细胞的活性及增强T细

15、胞和 NK细胞的分化与细胞毒性，并能通过IL-4的合成 抑制IgE的产生，可增强B细胞分泌免疫球蛋白的 能力，与TNF-一起诱导LAK细胞（lymphokine- activated killer cells）的产生。 除巨噬细胞外，T细胞、B细胞和成纤维细胞 也能产生，几乎能作用于所有的真核细胞，是许多 免疫反应和炎症反应的介质，能调节许多种类细胞 的生长，并具有触发某些肿瘤细胞的溶解。 TNF- 主要由主要由T细胞产生的细胞因子细胞产生的细胞因子 1. 主要由主要由Th1细胞产生的细胞因子细胞产生的细胞因子 Interleukin-2 主要由T细胞及部分B细胞产生，具有广谱的 免疫增强作用

16、，在免疫应答中起关键作用，可诱导 T、B细胞的增殖分化，促进细胞毒性T细胞前体细 胞分化为细胞毒性T细胞，增强其杀伤效应，并可 促进NK细胞的功能与释放免疫干扰素，此外，还 具有显著的抗肿瘤和抗病毒作用。 IL-2受体是一个由、和三条链组成的异聚 体， 链与该受体的亲和力密切相关。 除Th1细胞外，CD8+T细胞和NK细胞也能产生， 作用于T、B、NK和巨噬细胞。刺激B细胞产生 IgG2a，对B细胞产生IgG3、IgG1、IgG2b的作用较 弱，增强T细胞表达MHC I类分子，诱导Th1细胞 产生IL-2及其受体，能作用于Th2细胞抑制IL-4的 产生，从而阻断IgE的产生。增强NK细胞的功能

17、， 激活巨噬细胞，极大地增强其消化和处理被吞噬的 微生物的能力，促进抗体介导的吞噬作用和ADCC 作用。 能增加肿瘤细胞、病毒感染细胞及抗原提呈细 胞等的MHC I和MHC II类分子的表达。提高单核 细胞表达MHC III类产物的表达。 IFN- Tumor Necrosis Factor-，TNF- 主要有Th1细胞和活化的CD8+T细胞产生。可 以被分泌成可溶性状态，也可能与淋巴毒素 （lymphotoxin-，LT-）联在一起存在于T细胞膜 上。 具有促使肿瘤细胞凋亡的能力，能活化中性粒 细胞、巨噬细胞、内皮细胞和B细胞等。 2. 主要由主要由Th2细胞产生的细胞因子细胞产生的细胞因子

18、 Interleukin-4 由活化的Th2细胞产生，作用于B细胞、T细胞、 巨噬细胞、内皮细胞、肥大细胞和成纤维细胞等。 刺激B细胞的生长和分化，在小鼠是诱导产生IgE 的开关，在变态反应中起关键作用；促使T细胞的 发育，使静止的T细胞发育成为细胞毒性T细胞， 可在无IL-2的条件下使Th细胞生长。 对巨噬细胞既能提高MHC II类分子的表达、 抗原提呈和细胞毒性的能力，又能降低IL-1、IL-6 和TNF-分泌。 IL-4的作用可被IFN-所抑制。 Interleukin-5 由Th细胞产生，促进B细胞分化与生长，诱导 无活性B细胞产生IgA及活性B细胞产生IgM、IgG， 诱导嗜酸性粒细

19、胞分化及细胞毒性T细胞的增殖， 从而在机体免疫调控中发挥重要作用。 Interleukin-9 只由Th2细胞产生。诱导辅助性T细胞和骨髓源 性母细胞的生长，并增强IL-4对B细胞的作用。 Interleukin-10 主要由Th2细胞产生，Th0细胞、部分B细胞、 巨噬细胞和角质细胞也能产生。Th1细胞、B细胞、 巨噬细胞、NK细胞、母细胞和胸腺细胞是它的靶 细胞，能抑制Th1细胞和NK细胞的活性，抑制巨噬 细胞IL-1、IL-6和TNF- 的分泌、MHC-II的表达及 刺激IL-1RA的产生。并能抑制B细胞、胸腺细胞和 母细胞的增殖。 Interleukin-13 仅由Th2细胞产生，其生

20、物功能与IL-4类似， 可诱导B细胞增殖，产生抗体，促进NK细胞产生 IFN，抑制单核细胞产生炎性因子，促进单核细胞 表面MHC-II类抗原的表达并增强其抗原提呈作用。 Interleukin-17 由活化的CD4+细胞产生，能促进IL-6和IL-8的 产生。 趋化因子（趋化因子（Chemokines） 根据半胱氨酸残基的空间位置可将其分化为根据半胱氨酸残基的空间位置可将其分化为 和和两个亚族。两个亚族。 chemokines：为多源性细胞因子，可由单核为多源性细胞因子，可由单核 细胞、巨噬细胞、内皮细胞、角质细胞及部分细胞、巨噬细胞、内皮细胞、角质细胞及部分 T细胞产生。是中性粒细胞、细胞产

21、生。是中性粒细胞、T细胞及嗜碱粒细细胞及嗜碱粒细 胞的趋化因子，可使中性粒细胞趋化，激活脱胞的趋化因子，可使中性粒细胞趋化，激活脱 颗粒和嗜碱性粒细胞释放组胺，提高游走率，颗粒和嗜碱性粒细胞释放组胺，提高游走率， 在炎症和免疫过程中具有重要的调节意义。在炎症和免疫过程中具有重要的调节意义。 2. chemokimes MIP-1 Marophage inflammatory protein MCP monolyte chemoattractent protein Rantes protein MIP-1由Macrophage、T、B等产生，作用于monolyte。 嗜中性粒细胞、B、T细胞，其MIP-1 吸引CD4+T，而 MIP-1 吸引B、酸性粒细胞和Tc。 MCP由M、T、成纤维细胞等细胞产生，对monocytos具 化学趋向和活化作用，刺激它们破裂、释放溶酶体酶。 RANTes由T、M产生，对monolytes、M和部分T细胞具