中药新药开发中的技术问题探讨

1、广州蓝韵医药研究有限公司 专注于中药新药临床前研究，保健食品研究 辅料、工艺 辅料、工艺 1、剂型的选择 剂型不同，给药途径不同，疗效不同 直接相关的因素是血药浓度与生物效应，包括 以下方面： 起效时间 作用强度 作用部位 持续时间 不良反应 药物摄入体内显效速度： 静脉注射皮下和肌内注射口服液体制剂 口服固体制剂 正常情况下口服固体制剂摄入体内后的变化情况 首先要经过崩解（或溶散） 药物从细小颗料中释放 在胃液或肠液中溶出 通过吸收 进入人血液循环 发挥疗效 n实例： 芍药中的已知有效成分：芍药苷 经过活性试验表明芍药苷的代谢产物芍药苷代 谢素（paeonimetabolin）-i 具有良好

2、的抗癫痫 活性 实验证明：芍药苷代谢素的转化率与芍药苷的 含量呈正相关，故通过控制芍药苷的含量可以控 制含芍药的中药成方制剂的质量 2、对制剂疗效的影响 ，是指在制剂过程中加入的 黏合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、着 色剂等添加剂。 药物与辅料的配伍 赋形剂影响固体制剂药物的崩解、溶出过程 而影响疗效 赋形剂与附加剂与药物中的某个成分形成络 合物等化学反应，产生吸附、改变药物粒子表面 性质，改变溶出介质的ph值或黏度等，影响药物 的吸收 赋形剂与附加剂 3、制备工艺对疗效的影响 制剂的制备工艺包括： 提取工艺 （用什么方法提取，条件的设定） 纯化工艺（纯化方法是否合理，除去什么） 浓缩与

3、干燥工艺（条件？） 成型工艺（液体制剂的增溶、乳化、混悬、 因体制剂的包合技术 ） 灭菌方法（热压灭菌、co-60照射灭菌） a、药材炮制 药材炮制系指药材经净制、切制、炮炙处理， 制成一定规格的饮片，以适应医疗要求及调配、制 剂的需要，保证用药安全有效。 炮制有什么作用 炮炙 生川乌、生草乌水浸煮或蒸 第 8 位 c 上的乙酰基水解 失去一分子醋酸，得甲酰单酯型生物碱 毒性为二萜双酯类生物碱的1/501/500 第 14 位 c 上的苯甲酰胺水解， 失去一分子苯甲酸 亲水性的胺基醇类乌头胺等胺醇类成分 乌头胺的毒性是乌头碱的1/20001/4000 n炮制过程去除有害物质 药材在种、养植、饮

4、片炮制过程中及贮藏期 间污染的有毒有害物质主要有： a 铅、镉、砷、汞、铜等有害元素 b 残留农药（有机氯、有机磷、除虫菊脂类） c 毒性药材炮制过程中有毒成分的交叉污染 d 不当的炮制方法带入的有害物质 e 贮藏期间腐败变质药材 饮片加工炮制是中药材质量管理的重要部分， 是必需重视的问题，也是2010版中国药典重点 关注的内容 大黄中含有大黄酸、大黄素等羧基蒽醌衍生物及 其苷类，与含季铵碱类中药共煎，能使季铵型生 物碱沉淀 有机酸与生物碱可作用：金银花、山银花中含绿 原酸、异绿原酸等成分，与含小檗碱、延胡索等 生物碱的中药（黄连、元胡）共煎，可产生沉淀 无机离子钙（caca+ +）、鞣质与含

5、皂苷的中药共煎， 产生沉淀 石膏中的钙离子可与甘草酸、绿原酸、黄芩苷生 成难溶于水的钙盐 主 五种有害元素测定方法 根据试验结果提出的限度(未载入05版) :单位（ ug/g） 三类：正丁醇、乙醇、 四类：石油醚、异丙醚 还应检查的安全性： ph值 指纹图谱 五种有害元素 溶剂残留量检查 毒性成分的检查等项目 影响较大 重现性不 b、关于检测限与定量限 限量检查：重现性 专属性 检测限 耐用性 限量测定：准确度 重现性 专属性 定量限 耐用性 含量测定：准确度 重现性 专属性 检测限检测限（limit of detectionlimit of detection，lodlod) 系指试样中被测

6、物能被检测出的最低量。 直观法用一系列已知浓度供试品进行分析, 试验可能被可靠检出的最低浓度或量 定量限 使成分与含量发生变化 n如甘草酸、丹参素、芦丁、绿原酸等具弱酸性， 遇碱“成盐”后溶解度明显增加； n延胡索（dl-四氢巴马汀）、莨菪碱、粉防已甲 素、小檗碱等具弱碱性，遇酸“成盐”后溶解度 也显著增加 需要用成盐增溶时应注意并解决的问题： 对被增溶组分的理化性质有初步的研究与分 析 通过试验筛选酸与碱的种类和用量 a.现场核查的内容 管理制度制定与执行情况：是否建立了与药 品研制质量管理有关的制度及其执行情况。 研制人员：药品研制的主要试验人员及其分 工，所承担试验研究的项目、研究时间、试验报 告者等与申报资料、现场记录是否一致 研制设备、仪器：药学、药理毒理、临床等 研究现场的设备、仪器能否满足研究所需，与 药品研制情况申报表是否一致。应对设备型 号、性能、使用记录等进行核查。 b.新药研究原始记录要求 n临床前研究 n工艺:试验研究的全过程，包括正交试验，优化 生产条件的研究记录、辅料优选