预混胰岛素的临床应用共识解读

1、company confidential 2012 eli lilly and company 预混胰岛素的临床应用共识 解读 hum-3-20130306-156 目录 我国糖尿病现状 胰岛素治疗 预混胰岛素分类 预混胰岛素治疗方案 患病率 (%) 诊断标准诊断标准 兰州会议标准兰州会议标准 who 1985 who 1985 who 1999 who 1999 调查规模调查规模30万万21万万4.3万万10万万4.6万万 年龄范围年龄范围全人群全人群25-64岁岁20-74岁岁18岁岁20岁岁 患病率患病率0.67% 2.28% 3.12% 城市城市4.5% 农村农村1.8% 9.7% 男

2、性男性 10.6% 女性女性 8.8% 中国糖尿病患病率不断增长中国糖尿病患病率不断增长 diabetes atlas, fourth edition international diabetes federation, 2009; 中华医学会糖尿病学分会. 中华内分泌代谢杂志 2008; 24: 2a:1-22. yang wy, et al. n engl j med 2010; 362:1090-1101.; 2010中国2型糖尿病治疗指南:p12, downloaded from /x_uploadfiles/dm201otaolungao.

3、pdf 4 中国：1型和2型糖尿病的患病率 未被诊断的糖尿病患者比例较大（58.7%） -糖尿病前期: 14820万 1型糖尿病: 占总数5%左右* 未被诊断的: 5429万 2型糖尿病: 9240万 已被诊断的: 3811万 *根据国际数据推测，中国糖尿病患病率数据来源于20岁的成年人，所以缺少1型糖尿病的患病率具体数据 1.yang w, et al. n engl j med 2010; 362:1090-1101.; 2.2010中国2型糖尿病治疗指南p2 新诊断的中国糖尿病患者 多数存在餐后血糖升高 我国新诊断的2型糖尿病(t2dm)患者以餐后血糖升高为主 中国患者胰岛细胞功能的衰退

4、更显著 饮食结构多以碳水化合物为主 yang wy, et al. n engl j med 2010; 362(12): 1090-1101. 单纯空腹血糖升高 单纯餐后血糖升高 空腹和餐后血糖均升高 新诊断糖尿病患者的餐后血糖平均水平很高 yang w, et al.n engl j med 362:1090-1101 march 25, 2010 糖尿病造成沉重的经济后果 2002年中国城市2型糖尿病及其并发症直接费用为331亿元，占当年卫生总费 用的6.2，直接医疗费用占我国当年gdp的0.15% 2002年中国城市2型糖尿病及其并发症治疗费用 (%) 糖尿病的总费用：直接医疗费用、直

5、接非医疗费用和间接费用。 直接医疗费用:患者门诊和住院所产生的费用包括诊疗费、药费和检查费等 直接非医疗费用:与糖尿病诊治活动相关的费用如交通和营养费 间接费用:由于患病、致残或死亡而降低的生产力给社会和家庭造成的经济损失， 这其中还包括家属为患者提供护理而导致的生产力损失 胡善联等. 中国卫生经济 2008. 306(8):5-8. 目录 我国糖尿病现状 胰岛素治疗 预混胰岛素分类 预混胰岛素治疗方案 中国2型糖尿病防治指南 2010版 -中国2型糖尿病的治疗路径 注：hba1c：糖化血红蛋白；dpp-4：二肽基肽酸；glp-1：胰高血糖素样肽-1 基础胰岛素+餐时胰岛素 或 每日3次预混胰

6、岛素类似物 生活方式干预 生活方式干预 如血糖控制不达标 (hba1c7.0%)，则进入下一步治疗 主要治疗路径 备选治疗路径 一线药物治疗 二线药物治疗 三线药物治疗 四线药物治疗 二甲双胍胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂 胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类药物或dpp-4抑制剂 基础胰岛素 或 每日1-2次预混胰岛素 glp-1受体激动剂 基础胰岛素 或 每日1-2次预混胰岛素 胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类药物或dpp-4抑制剂 或或 中国2型糖尿病防治指南(2010年版). 中国糖尿病杂志.2012;20(1): s1-s36. 中国2型糖尿病防治指南 201

7、0版 -胰岛素起始治疗 适用人群 t2dm患者在生活方式干预基础上，经过较大剂量多种 口服药联合治疗后hba1c仍7.0%时，就可以考虑启 动胰岛素治疗 起始治疗方案 每日1次基础胰岛素 每日1-2次预混胰岛素 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2010年版). 中国糖尿病杂志.2012;20(1): s1-s36. 中国2型糖尿病防治指南 2010版 -胰岛素强化治疗方案 强化治疗方案-多次胰岛素注射 基础+餐时胰岛素 每日3次预混胰岛素类似物 目录 我国糖尿病现状 胰岛素治疗 预混胰岛素分类 预混胰岛素治疗方案 预混胰岛素分类预混人胰岛素 是重组人胰岛素（短效）与精蛋白锌重

8、组人胰岛 素（中效）按一定比例混合而成的胰岛素制剂 低预混人胰岛素 70/30 剂型(30%短效+70%中效) 如优泌林 70/30、诺和灵 30r、甘舒霖 30r、重和林 m30等 中预混人胰岛素 50/50 剂型(50%短效+50%中效) 如诺和灵 50r、甘舒霖 50r等 预混人胰岛素的药代动力学特点 种类种类起效时间起效时间峰值时间峰值时间作用持续时间作用持续时间 70/30 剂型剂型 0.5h 2-12h 14-24h 50/50 剂型剂型 0.5h 2-3h 10-24h cds2010版2型糖尿病防治指南 预混胰岛素分类预混胰岛素类似物 速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素或门冬胰岛素）

9、与精蛋白锌速效 胰岛素类似物按一定比例混合而成的胰岛素制剂 低预混胰岛素类似物 75/25 剂型：如赖脯胰岛素 25(25%赖脯胰岛素+75%精蛋白锌赖脯胰岛素) 70/30 剂型：如门冬胰岛素 30(30%门冬胰岛素+70%精蛋白锌门冬胰岛素) 中预混胰岛素类似物50/50剂型 赖脯胰岛素 50(50%赖脯胰岛素+50%精蛋白锌赖脯胰岛素) 门冬胰岛素 50(50%门冬胰岛素+50%精蛋白锌门冬胰岛素) 预混胰岛素类似物的药代动力学特点 种类种类起效时间起效时间峰值时间峰值时间作用持续时间作用持续时间 赖脯胰岛素赖脯胰岛素 75/25 15min30-70min16-24h 门冬胰岛素门冬胰

10、岛素 3010-20min1-4h14-24h 赖脯胰岛素赖脯胰岛素 50 15min30-70min16-24h 门冬胰岛素门冬胰岛素 5010-20min1-4h14-24h cds2010版2型糖尿病防治指南 目录 我国糖尿病现状 胰岛素治疗 预混胰岛素分类 预混胰岛素治疗方案 每日1次方案(1) 适用人群 生活方式干预及两种或两种以上口服降糖药最大有效 剂量治疗后hba1c7.0%的患者 预混胰岛素的选择 低预混人胰岛素 低预混胰岛素类似物 中预混人胰岛素 中预混胰岛素类似物 每日1次方案(2) 起始剂量 0.2u/(kg.d) 晚餐前注射 根据患者情况作适当调整 注意事项 若hba1

11、c或空腹血糖仍不达标，可改为每日2次治疗方案或参考 1-2-3次方案 预混人胰岛素应在餐前30分钟皮下注射，预混胰岛素类似物可在 餐前即刻注射或餐后立即注射 根据患者具体情况选择预混胰岛素，中预混胰岛素主要针对餐后 血糖升高明显的患者 可根据患者具体情况调整口服降糖药 每日1次预混胰岛素类似物注射患者的 smbg*方案 血糖监测血糖监测空腹空腹早餐后早餐后午餐前午餐前午餐后午餐后晚餐前晚餐前晚餐后晚餐后睡前睡前 未达标未达标 每周每周3天天 复诊前复诊前1天天 已达标已达标 每周每周3次次 复诊前复诊前1天天 *smbg：自我血糖监测 注：“”表示需测血糖的时间 每日2次方案(1) 适用人群

12、新诊断t2dm患者，hba1c9.0%同时合并明显临床症状 生活方式干预及两种或两种以上口服降糖药最大有效剂量治疗后 hba1c9.0%的患者 口服降糖药联合基础胰岛素治疗后hba1c7%而空腹血糖已达标 的患者 预混胰岛素的选择 低预混人胰岛素 低预混胰岛素类似物 中预混人胰岛素 中预混胰岛素类似物 每日2次方案(2) 起始剂量 适用人群前2种，0.2-0.4u/(kg.d)或10-12u/d，按1：1分配到早餐前和 晚餐前 适用人群第3种，基础胰岛素与预混胰岛素以1：1.3的比例进行剂量转换， 按1：1分配到早餐前和晚餐前 注意事项 用预混胰岛素每日2次治疗方案时，不建议同时使用胰岛素促泌

13、剂 可继续使用二甲双胍或葡萄糖苷酶抑制剂，视患者个体情况决定是否停 用tzd类药物 按时、定量进餐及规律运动，预混人胰岛素应在早晚餐前30分钟皮下注 射，预混胰岛素类似物可在餐前即刻注射或餐后立即注射 中预混胰岛素主要针对餐后血糖升高明显的患者 若低预混人胰岛素每日2次治疗的患者餐后血糖8 mmol/l，可等剂量 改为低预混胰岛素类似物；或根据具体情况改为中预混人胰岛素或中预 混胰岛素类似物 赖脯胰岛素75/25 bid vs 甘精胰岛素 qd - hba1c降低更明显 malone jk et al. clin ther 2004; 26: 2034-2044. 2组治疗终点hba1c相比，

14、p=0.002 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 8.2 8.4 8.6 8.8 9.0 9.2 9.4 048121620242628 hbaic均值 (%) 和 95% ci mix 75/25 +m g + m g + m mix 75/25 + m 第16周两组交叉 赖脯胰岛素75/25 bid vs 甘精胰岛素 qd - 血糖达标率更高，血糖波动更少 malone jk et al. clin ther 2004; 26: 2034-2044. *p0.05 100 120 140 160 180 200 220 g + m mix 75/25 +m * * * * * 晚餐前

15、 餐后2h 临睡前 3 am 餐后2h 午餐前 早餐后2h 空腹 一天中血糖监测时间点 血糖均值 (ng/dl) 和95% ci hba1c7.0%的患者百分比(%) 42% 18% durable研究起始阶段： 赖脯胰岛素75/25 bid vs 甘精胰岛素qd -血糖控制更佳，hba1c达标率更高 p0.01 gl qd+oadslm25 bid+oads 终末时hba1c自基线变化值 (%) hb a1c7%的患者比例(%) p0.001 1.buse jb, et al. diabetes care 2009; 32:1007-1013. 2.wolffenbuttel bhr et

16、al. diabet med 2009;26(11):1147-1155. durable研究维持阶段： 赖脯胰岛素75/25 bid vs 甘精胰岛素qd -低血糖发生率相似 低血糖发作次数/人/年 p=0.581 总体低血糖 低血糖发作次数/人/年 p=0.065 夜间低血糖 低血糖发作次数/人/年 p=0.233 严重低血糖 1.buse jb, et al. diabetes care 2009; 32:1007-1013. 2.wolffenbuttel bhr et al. diabet med 2009;26(11):1147-1155. 每日2次预混胰岛素注射患者的smbg方案

17、 血糖监测血糖监测空腹空腹早餐后早餐后午餐前午餐前午餐后午餐后晚餐前晚餐前晚餐后晚餐后睡前睡前 未达标未达标 每周每周3天天 复诊前复诊前1天天 已达标已达标 每周每周3次次 复诊前复诊前1天天 中国血糖监测临床应用指南（2011年版） 每日2次预混胰岛素剂量调整方案 空腹空腹/餐前血糖水平餐前血糖水平(mmol/l)剂量调整剂量调整(u) 10+6 注：通常每35天调整1次，每次调整14u，直至血糖达标 每日3次方案(1) 适用人群 预混胰岛素每日2次治疗后hba1c7.0%的患者 血糖控制不达标，需要基础+餐时胰岛素强化治疗，但 不愿意接受该治疗方案的患者 预混胰岛素的选择 低预混胰岛素类

18、似物 中预混胰岛素类似物 每日3次方案(2) 起始剂量 适用人群第1种，早晚餐前等剂量转换，午餐前加2-4u或每天胰岛素总量 的10%，并可能需要减少早餐前的剂量2-4u 适用人群第2种，根据具体情况决定 注意事项 如果预混胰岛素从每日2次增加至每日3次时，建议将预混人胰岛素改为预 混胰岛素类似物 若低预混胰岛素每日2次治疗，hba1c7.0%，早餐后血糖10mmol/l， 可调整为低预混胰岛素类似物每日3次；若早餐后血糖10mmol/l的患者， 则可调整为中预混胰岛素类似物每日3次治疗 预混胰岛素类似物可在餐前即刻注射或餐后立即注射 对于中预混胰岛素类似物每日3次治疗患者，如果餐后血糖控制好

19、而空腹血 糖6mmol/l时，可将晚餐前调整为低预混胰岛素类似物 赖脯胰岛素50 tid vs 甘精+餐时赖脯胰岛素 - 血糖改善相似 rosenstock j, et al. diabetes care. 2008; 31(1):20-25. -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 *=-0.22% (90% ci: -0.38,-0.07) hba1c改变 (%) bbt -2.09% ppt -1.87% lm50 tid ( 基线; 治疗终点) g+l(基线; 治疗终点) 128 148 168 188 208 228 248 268 288 7.1 8.2 9.3 10.4 1

20、1.6 12.7 13.8 14.9 16.0 6.0108 空腹 早餐后2h 午餐前 午餐后2h 晚餐前 晚餐后2h 临睡前 夜间 血糖 (mg/dl) * * 基线和治疗终点时的8点血糖谱 血糖 (mmol/l *两治疗组治疗终点时血糖值相比， p0.05 每日3次预混胰岛素类似物注射患者的 smbg方案 血糖监测血糖监测空腹空腹早餐后早餐后午餐前午餐前午餐后午餐后晚餐前晚餐前晚餐后晚餐后睡前睡前 未达标未达标 已达标已达标 注：“”表示可省去的测血糖时间 (1-2-3次)方案(1) 适用人群 采用生活方式干预及两种或两种以上口服降糖药最大 有效剂量治疗血糖仍不达标（hba1c7.0%）的

21、患者 方法 起始每日1次预混胰岛素类似物注射 血糖控制仍不达标，逐渐增加到每日2次、每日3次的 方案 预混胰岛素的选择 低预混胰岛素类似物 中预混胰岛素类似物 (1-2-3次)方案(2) 起始剂量 每日1次：10-12u，晚餐前注射，根据早餐前血糖调整剂量 治疗后hba1c或餐前血糖不达标，则早餐前加用预混胰岛素 类似物3-6u，根据晚餐前和空腹血糖调整早餐前和晚餐前剂量 如果治疗后hba1c或午餐后血糖不达标，则午餐前加用预混胰岛素类似物 3u或将早餐前剂量按1：1分配到早午餐前，根据午餐后（或晚餐前）血糖 调整午餐前剂量 注：通常每35天调整1次，每次调整14u，直至血糖达标 (1-2-3

22、次)方案(3) 注意事项 一般在口服降糖药治疗的基础上加用预混胰岛素类似物每日1次治 疗，也可根据患者具体情况调整口服降糖药 当调整为预混胰岛素类似物每日2次或每日3次治疗时，不建议同 时使用胰岛素促泌剂（主要不良反应与胰岛素一致，为低血糖和 体重增加） 可继续使用二甲双胍或葡萄糖苷酶抑制剂，视患者个体情况决定 是否停用tzd类药物 中预混胰岛素类似物主要针对餐后血糖升高明显的患者 预混胰岛素类似物应在餐前即刻注射或餐后立即注射 paradigm研究： 赖脯胰岛素75/25(1-2-3) vs 甘精+赖脯 -hba1c达标率无差异 hba1c达标率 bowering k, et al. dia

23、betes med 2012; 29: 263-272. paradigm研究： 赖脯胰岛素75/25(1-2-3) vs 甘精+赖脯 -hba1c改善相似 hba1c下降 bowering k, et al. diabetes med 2012; 29: 263-272. paradigm研究： 赖脯胰岛素75/25(1-2-3) vs 甘精+赖脯 -低血糖发生率相似 低血糖发生率 甘精 qd 甘精+ lm tid 甘精+lm qd lm25 bid 甘精+lm bid lm25 tid lm25 qd bowering k, et al. diabetes med 2012; 29: 26

24、3-272. 赖脯胰岛素50(1-2-3) vs 甘精+赖脯 -血糖改善相似 jain sm, et al. diabetes obes metab 2010; 12(11): 967-975. 7 8 9 10 0122436 治疗时间(周) hba1c (%) p=.042 p=.046 g + l pp 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 90 108 126 144 162 180 198 216 234 252 270 血糖 (mmol/l) 血糖 (ng/dl) * g+l 基线 pp 基线 g+l 终点 晚餐前 餐后2h 3 am 餐后2h 午餐前 早餐后2h 空腹 一天中血糖监测时间点 pp