吗替麦考酚酯（骁悉）在肾脏疾病中的应用

1、1 吗替麦考酚酯（骁悉）在肾脏疾病中的应用吗替麦考酚酯（骁悉）在肾脏疾病中的应用 （最新专家共识（最新专家共识/2006年年3月修订）月修订） 2 内内 容容 lmmf在肾脏疾病中的应用在肾脏疾病中的应用(循证医学资料）循证医学资料） l专家共识（专家共识（2006年年3月最后修订）月最后修订） 3 简简 介介 2020世纪世纪9090年代初开始进行年代初开始进行mmf对对肾移植临床试验，肾移植临床试验， 以后逐步发展至肝移植、骨髓移植、胰肾联合移植等，以后逐步发展至肝移植、骨髓移植、胰肾联合移植等， 大量数据表明移植患者大量数据表明移植患者应用应用mmf可以可以预防急性排斥预防急性排斥 和治

2、疗难治性移植物排斥，安全性高，并能显著改善和治疗难治性移植物排斥，安全性高，并能显著改善 移植物的长期存活。移植物的长期存活。 4 mmf的临床应用的临床应用 l90 年代后期年代后期 mmf 逐渐推广至自身免疫性疾病和由免疫介导逐渐推广至自身免疫性疾病和由免疫介导 的疾病的治疗的疾病的治疗中中： v自身免疫性疾病：自身免疫性疾病： vsle、类风湿关节炎、鳞屑病、天疱疮、系统性血管炎、自身溶、类风湿关节炎、鳞屑病、天疱疮、系统性血管炎、自身溶 血性贫血、肌无力、血性贫血、肌无力、 crohns 病病等等 v原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病 5 mmf的临床应用的临床应用 v肾脏疾病肾脏疾病

3、v狼疮性肾炎（最早应用、报道最多）狼疮性肾炎（最早应用、报道最多） v系统性血管炎肾脏损害系统性血管炎肾脏损害 v紫癜性肾炎紫癜性肾炎 v急进性肾小球肾炎（急进性肾小球肾炎（rpgn） v难治性肾病综合征等难治性肾病综合征等 6 循证医学资料循证医学资料 v骁悉治疗狼疮性肾炎骁悉治疗狼疮性肾炎 v骁悉治疗原发性系统性血管炎骁悉治疗原发性系统性血管炎 v骁悉治疗肾病综合征骁悉治疗肾病综合征 v骁悉治疗骁悉治疗iga肾病肾病 7 狼狼 疮疮 性性 肾肾 炎炎 治治 疗疗 原原 则则 诱导缓解治疗诱导缓解治疗 长期保护肾功能长期保护肾功能 减少复发减少复发 维持缓解治疗维持缓解治疗 尽快控制炎症尽快

4、控制炎症 争取完全缓解争取完全缓解 治疗治疗 目标目标 减少副作用减少副作用 8 骁悉治疗狼疮性肾炎骁悉治疗狼疮性肾炎 l查询临床文献查询临床文献 约约 52 篇篇 l 其中临床试验文献其中临床试验文献 14 篇篇 l代表性、大组临床试验代表性、大组临床试验 香港试验（随机、对照、开放）及其扩展试验香港试验（随机、对照、开放）及其扩展试验 美国多中心、随机、开放对照活动性美国多中心、随机、开放对照活动性ln诱导试验诱导试验 迈阿密试验（单中心、随机、开放迈阿密试验（单中心、随机、开放ln维持治疗研究）维持治疗研究） 国内多中心研究（黎磊石、王海燕、林善锬国内多中心研究（黎磊石、王海燕、林善锬等

5、） 9 lnln的的mmf mmf 诱导治疗诱导治疗 l chan tm, et al. n engl j med 2000;343:1156 l hu ws, et al. chin med j (english) 2002;115:705 l ginzler em, et al. arthritis rheum 2003;49:s64 l li ls, wang hy, hu wx,et al. chin j inter med, 2002;41 :476 l li ls, et al: j am soc nephrol 1999;10:172 l ginzler, et al: n en

6、gl j med 2005;353:2219 10 mmf vs. mmf vs. 环磷酰胺环磷酰胺 用于用于 iv lniv ln的对照研究的对照研究 chan et al, nejm 2000; 343:1156-1162 42 例病人治疗例病人治疗 12 月月 口服环磷酰胺口服环磷酰胺 (cyc) vs. mmf 结论结论: mmf 的有效性和毒性与的有效性和毒性与cyc相当相当 hu et al, chin med j 2002; 115:705-709 46 例病例治疗例病例治疗6月月 静脉用静脉用cyc vs. mmf 结论结论: mmf 比比 iv cyc有效有效 蛋白尿，尿红细

7、胞数，抗蛋白尿，尿红细胞数，抗-dna滴度，肾脏病理都有更好的改善滴度，肾脏病理都有更好的改善 副作用更少副作用更少 (胃肠道症状胃肠道症状, 感染感染) 两组治疗后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的动态变化图两组治疗后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的动态变化图 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 血清白蛋白血清白蛋白 (g/dl) 病人数病人数 第一组第一组2121202020202020 17 17 第二组第二组2121202020201717 16 16 0 3 6 9 12m 12 10 8 6 4 2 0 尿蛋白尿蛋白 (g/24hr) 治疗组治疗组(21)(21) mmfmm

8、f+pred+pred 对照组对照组(21)(21) ctxctx与与predpred随随 后改为后改为 aza+predaza+pred 香港试验香港试验ln iv * tak mao chan, et al. engl j med 2000.343(16):1156-62 香港试验香港试验-ln iv 两组病人治疗后的血清两组病人治疗后的血清c c3 3和和scrscr水平动态变化图水平动态变化图 140 120 100 80 60 40 20 0 血清血清c c3 3 (mg/dl) 病人数病人数 治疗组治疗组2121202020202020 1717 对照组对照组 0 3 6 9 12

9、 1.5 1.0 0.5 0.0 血肌酐血肌酐 (mg/dl) 月 治疗组治疗组(21)(21) mmfmmf+pred+pred 对照组对照组(21)(21) ctxctx与与predpred随随 后改为后改为 aza+predaza+pred * tak mao chan, et al. new engl j med 2000.343(16):1156-62 * tak mao chan, et al.nejm.2000; 343(16): 1156-62 治疗组治疗组(n=21)对照组对照组(n=21)组间差异组间差异p值值 17(58to95)161.00 no.%(95% ci)no

10、.%(95% ci)%(95% ci) 5(-20to30) 治疗失败治疗失败 5 复发复发3 治疗中断治疗中断1 死亡死亡0 11.00-5(-21to11)102 1.00 4(-16to25)11215 1.00 0.49 0(-13to13) -10(-22to3) 5 15 102 (53to92) 诊断后的周数诊断后的周数周周(95% ci) 复发时间复发时间 37,42,420.7036,421.3(-8.5to11.2) 组间差异用治疗组数值减去对照组表示；组间差异用治疗组数值减去对照组表示； 两组能够提供资料的患者人数分别为两组能够提供资料的患者人数分别为2 2人和人和191

11、9人人 针对具体患者列出了数据。组间差异以平均值表示。针对具体患者列出了数据。组间差异以平均值表示。 香港试验治疗结果香港试验治疗结果 tak mao chan, et al. nejm. 2000; 343 (16): 1156-62 副作用副作用 发生起数发生起数 治疗组治疗组(n=21)对照组对照组(n=21) p值值 no.%(95%ci)no.%(95%ci) 6 呼吸道感染呼吸道感染*4 结核结核0 泌尿道感染泌尿道感染0 带状疱疹带状疱疹 白细胞减少症白细胞减少症 202332 0 0.60 00.114 100.45 675500.63 1101.00 2200.50 2100

12、.49 脱发脱发19 0.093 腹泻腹泻11.0005 * 除感染发生的次数和类型外，表内数值均指病人数目。除感染发生的次数和类型外，表内数值均指病人数目。 治疗组和对照组能够提供资料的患者人数分别为治疗组和对照组能够提供资料的患者人数分别为6 6人和人和1010人。人。 治疗组和对照组分别有治疗组和对照组分别有1515人和人和1313人处于绝经前状态。人处于绝经前状态。 香港试验副作用香港试验副作用 15 香港试验小结香港试验小结 l在在12个月个月mmf+强的松的疗程中强的松的疗程中: vcr 81% ；pr 14% v在在12个月末，无一人发生肾功能恶化个月末，无一人发生肾功能恶化 v

13、mmf是治疗弥漫增生型狼疮性肾炎的有效措施。是治疗弥漫增生型狼疮性肾炎的有效措施。 l对病情较严重的患者，对病情较严重的患者，mmf的疗效与其它传统方法的疗效相同。的疗效与其它传统方法的疗效相同。 l在本试验中，仅环磷酰胺组出现了脱发在本试验中，仅环磷酰胺组出现了脱发(19%)、闭经、闭经(23%)和死亡和死亡 (10%)， mmf较环磷酰胺更易耐受。较环磷酰胺更易耐受。 * tak mao chan, et al. engl j med 343(16):1156-62 16 香港扩展试验香港扩展试验 chan tm, et al，2004 asn 病例数病例数62（32mmf, 30ctx-

14、aza) 年龄（岁）年龄（岁）39.910.0 女女/男男52/10 平均随访时间（月）平均随访时间（月）62.8 血血cr基础值（基础值（umol/l） 112.957.0 血白蛋白（血白蛋白（g/l）27.55.4 蛋白尿（蛋白尿（g/24h）5.323.94 急性指数急性指数8.82.7 慢性指数慢性指数3.22.4 tm chan. j am soc nephrol 16: 1076-1084, 2005 17 chan tm, et al，2004 asn 香港扩展试验香港扩展试验-结果结果 mmfctx-azap值值 完全缓解完全缓解7577 部分缓解部分缓解2523 感染感染13

15、400.013 需住院感染需住院感染6300.014 累积复发率累积复发率3430 tm chan. jasn. 2005; 1076-1084 18 香港扩展试验香港扩展试验-蛋白尿和肾功能变化蛋白尿和肾功能变化 tm chan. jasn. 2005; 1076-1084 p250umol/l)且病理表现为明显慢性化为主如肾小球、间质小且病理表现为明显慢性化为主如肾小球、间质小 管纤维化管纤维化,此时免疫抑制剂治疗（包括此时免疫抑制剂治疗（包括mmf）并不一定能改善）并不一定能改善 疾病预后，并且可增加治疗风险。应谨慎作出决策。疾病预后，并且可增加治疗风险。应谨慎作出决策。 43 适应症适

16、应症3、iga 肾病肾病 （3）igan表现为肾病综合征（病理表现以系膜轻、中度增生为表现为肾病综合征（病理表现以系膜轻、中度增生为 主），主），mmf适应征适应征见（同）见（同） “难治性难治性原发性原发性肾病综合征肾病综合征”。 （4）igan表现为单纯性血尿或蛋白尿（病理程度较轻，蛋白尿表现为单纯性血尿或蛋白尿（病理程度较轻，蛋白尿 10mg/天。天。 48 使用方法使用方法 l原发性肾病综合征治疗亦分起始期及维持期治疗。原发性肾病综合征治疗亦分起始期及维持期治疗。 l在达到在达到ns临床缓解后，可根据病人具体情况，逐渐减少临床缓解后，可根据病人具体情况，逐渐减少mmf 及激素剂量，进入

17、维持期治疗。及激素剂量，进入维持期治疗。 l原发性原发性ns起始期及维持期治疗时间依据病理类型不同而有区起始期及维持期治疗时间依据病理类型不同而有区 别。别。 lmmf及激素剂量可参照及激素剂量可参照ln 、系统性小血管炎系统性小血管炎治疗。治疗。 49 使用方法使用方法 lmmf使用应循个体化治疗原则。使用应循个体化治疗原则。 l如无效时，可更换成其它免疫抑制剂。如无效时，可更换成其它免疫抑制剂。 50 副作用副作用 zmmf的短期副作用较环磷酰胺及环孢素的短期副作用较环磷酰胺及环孢素a等其它免疫等其它免疫 抑制剂为轻抑制剂为轻,但少数患者仍可有严重副作用，用药过程但少数患者仍可有严重副作用

18、，用药过程 中仍应密切观察。中仍应密切观察。 z循证医学资料证实，循证医学资料证实，mmf用在狼疮肾炎治疗，长达用在狼疮肾炎治疗，长达 三年耐受性较好。三年耐受性较好。 51 副作用副作用 1 1、感染：、感染： （1）细菌感染：大剂量）细菌感染：大剂量mmf治疗过程中可合并各种治疗过程中可合并各种 细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加 用敏感抗生素可以控制感染者可不停用用敏感抗生素可以控制感染者可不停用mmf，严，严 重者应将重者应将mmf减量或停用。减量或停用。 （2）病毒感染：）病毒感染：mmf所致病毒感染多为巨细胞病毒所致病毒感染多为巨细

19、胞病毒 、疱疹病毒等。应加用相应抗病毒治疗。严重者、疱疹病毒等。应加用相应抗病毒治疗。严重者 应将应将mmf减量或停用。减量或停用。 （3）真菌感染：）真菌感染：mmf可致念珠菌、曲菌等真菌感染可致念珠菌、曲菌等真菌感染 。严重真菌感染时应及时把。严重真菌感染时应及时把mmf减量或停药，选减量或停药，选 择恰当抗真菌治疗。择恰当抗真菌治疗。 52 副作用副作用 2 2、胃肠道症状、胃肠道症状： mmf药物代谢过程中存在肝肠循环，空腹服药可以提高药物药物代谢过程中存在肝肠循环，空腹服药可以提高药物 利用度。但部分患者空腹服用可以出现腹泻、腹胀、腹痛等，利用度。但部分患者空腹服用可以出现腹泻、腹胀

20、、腹痛等， 多在减量后好转。然后仍可逐渐加至原剂量。多在减量后好转。然后仍可逐渐加至原剂量。 53 副作用副作用3 3、骨髓抑制：、骨髓抑制： 可有可有wbc减少，减少，3000/dl时时mmf应减半量，待应减半量，待wbc计数恢计数恢 复后复后mmf剂量可考虑回到原量；如剂量可考虑回到原量；如wbc2000/dl则应停药。则应停药。 个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如 2周内下降达周内下降达2g/dl）则应及时停药。血小板减少罕见，如）则应及时停药。血小板减少罕见，如plt 下降达下降达6.0万万/dl，应及时停药。，应及时停药。（三系下降如系（三系下降如系sle活动所致则无活动所致则无 需减药）。需减药）。 54 副作用副作用4 4、其它：、其它： 个别病人可以出现一过性个别病人可以出现一过性alt升高，如不伴有黄升高，如不伴有黄 疸可观察并继续用药，多可以在疸可观察并继续用药，多可以在2-4周左右恢复周左右恢复 正常。正常。 55 注意事项注意事项 1、用药开始时应每、用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药周监测血常规、肝功能。用药 过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规 和肝功能