韦格纳肉芽肿诊疗常规

1、韦格纳肉芽肿的诊疗常规 概述 v韦格纳肉芽肿(Wegeners granulomatosis,WG)是一种坏死性肉芽 肿性血管炎，属自身免疫病。病变累及 小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大 动脉。 v病理以血管壁的坏死性肉芽肿性炎症为 特征。 v主要侵犯上、下呼吸道和肾脏（称三联 征） v通常以鼻粘膜和肺组织的局灶性肉 芽肿性炎症为开始，继而进展为血 管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。 v临床 常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病 变和进行性肾功能衰竭。还可累及 关节、眼、耳和皮肤，亦可侵及心 脏及神经系统等。 一、 历史及流行病学 v1931年柏林大学的医学生HeinzKlinger 首次报道两例因血管壁

2、的炎症累及全身 导致败血症而 死亡的患者。 v1936年和1939年Friederich Wegener医 生分别描述了3例以累及上下呼吸道的坏 死性肉芽肿为突出症状症候群的患者。 v1954年，人们对这一综合征有了初步的 认识，此病也因Friederich Wegener医生 而得名。 v男性略多于女性。 v可见于从儿童到老年人的任何年龄 段，但通常以中年人多发， 40-50岁 是本病的发病高峰。 v美国Gary S. Hoffman的研究，WG 的发病率为每30,000-50,000人中有 一人发病，我国的发病情况目前尚 无统计资料。 二、 病因与发病机制 v病因至今未明 v目前认为，WG

3、的病因包括遗传易感性和环境 因素。 v遗传易感性：有文献报道，WG可能和 HLA- B50,B55 , HLA-DR1以及HLA-DQw7有关。 v环境因素：有研究认为WG可能和病毒感染以 及细菌感染有关，如EB病毒、巨细胞病毒 (CMV) 以及金黄色葡萄球菌。 发病机制 v WG发病机制包括ANCA的作用、T细胞 的作用、内皮细胞 (endothelial cell, EC) 及抗内皮细胞抗体(AECA)的作用，提示 体液免疫和细胞免疫都参与WG的发病。 v抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) ： 1. p-ANCA为核周型，其主要靶抗原为 髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO

4、) 2. c-ANCA为胞浆型，靶抗原为PR3， 对活动性韦格纳肉芽肿的诊断有较高敏 感性及特异性，其滴度与疾病的活动性 相关。 vc-ANCA (PR3-ANCA)对WG具有很高的 特异性。 三、 病理改变 v典型的韦格纳肉芽肿病理改变包括：坏 死、肉芽肿形成以及血管炎。 v镜下可见：小动脉、小静脉血管炎、动 脉壁或动脉周围或血管(动脉或微动脉)外 区有中性粒细胞浸润，在炎性血管的周 围伴有细胞浸润形成的肉芽肿。 v最常侵犯的部位是副鼻窦、鼻咽腔、气 管粘膜、肺间质和肾小球。 v肺部病变的特点是：坏死性肉芽肿 性肺部炎症，偶尔可以是肺泡毛细 血管炎。前者导致高密度的结节影， 后者则引起弥漫性

5、肺出血。 v肾脏病变的特点是：局灶性坏死和 不伴免疫球蛋白及补体沉积的新月 体形成，亦称为微量免疫复合物的 肾小球肾炎，有时与显微镜下多血 管炎的肾脏病变不易鉴别。 三、 病理改变 四、 临床表现 1.一般症状 v起初的症状包括发热、疲劳、抑郁、纳 差、体重下降、关节痛、盗汗、尿色改 变、皮疹或眼、耳、喉部感染等。 v发热常见，有时是由鼻窦的细菌感染引 起。 v大约90%的患者以感冒、鼻窦炎或过敏 样症状开始，且对通常的治疗措施无效。 2、上呼吸道症状 v通常表现是持续地流鼻涕或其他感冒样的症状 但对基本的治疗无效，而且不断加重。 v主诉包括流鼻涕、鼻窦炎、鼻粘膜溃疡和结痴， 因耳朵感染影响听

6、力等。 v严重者鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻。咽 鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失。 v部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑以及呼 吸喘鸣。 3、下呼吸道症状 v常见的症状：咳嗽、咯血、胸闷、气短 以及肺内阴影。 v有约7%的患者可出现慢性支气管狭窄， 常为病情缓解后的慢性病变。 v查体：可有叩诊时浊音，听诊呼吸音减 低以及湿哆音等体征; 其他还有肺实变以 及胸膜炎的体征。 v肺功能 ：可出现阻塞性通气功能障碍、 限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍 。 v肺部影像学检查 ：肺部结节影，结节内 偶可含有空洞。 v出现肺部表现的患者应及时除外肺部感 染性疾病，以免采用免疫抑制治疗后出 现肺部感

7、染扩散以致患者死亡。 vWG患者中有40%的严重感染源自肺部感 染，并成为WG主要的死亡原因。 4、肾脏损害 vWG患者根据是否出现肾脏病变进行分类， 无肾脏受累者称为局限型。 v20%的患者在起病时 具有肾脏的病变， 在整个病程中则有约 80%的患者肾脏受 累。 v表现：蛋白尿、红、白细胞及管型尿， 病情严重时伴有高血压和肾病综合征， 最终可导致肾功能衰竭。 5、眼受累 v眼受累的比例最高可至 50%以上，其中 约15%的患者为首发症状之一。 v可累及眼的任何区域，可表现为眼球突 出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜 溃疡、巩膜表层炎、虹膜炎、 视网膜血 管炎、视力障碍等。 v眼部病变多缺乏特

8、异性，但因眶内肿物 引起的眼球突出有助于诊断。 6、皮肤粘膜 v下肢高出皮面的紫癜、多形红斑、斑疹、 丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及 浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常 见。 v病理类型为白细胞破碎性血管炎，常与 肾脏受累同时出现。 双足紫癜 高出于体表的紫癜高出于体表的紫癜 背 部 紫 癜 7、神经系统 v约1/3的患者在病程中出现神经系统 病变。 v以外周神经病变最常见，多发性单 神经炎是主要的病变类 型，临床表 现为对称性的末梢神经病变。 v肌电图以及神经传导检查有助于诊 断。 v颅神经受累 、中枢神经系统受累 8、关节病变 v发病时约30%，总计约70%。 v关节疼痛、肌痛及关节炎

9、。 v关节炎 （30%）：单关节或多关节 的肿胀和疼痛;可为对称性、非对称 性以及游走性。 v约有半数类风湿因子检测阳性。 v与RA的区别：无关节破坏以及关节 畸形。 9、其他 v心脏 ：心包炎、心肌炎 。 v胃肠道：腹痛、腹泻、出血等。可有脾脏受 损。 v泌尿生殖系统(肾除外)：较少见，如膀胱炎、 睾丸炎、附睾炎等。 10、并发症 v常见并发症为：大量咯血、急性呼吸衰 竭、急性肾功能衰竭、耳聋、失明以及 神经系统病变。 五、 实验室检查 1.常规检查 2.抗体检查 3.影像学检查 1、常规检查 v血常规：中性粒细胞计数以及血小板计 数增多、正细胞正色素贫 血。 vESR和CRP水平增高。 v

10、RF阳性、血清免疫球蛋白增高 v尿常规：监测是否有肾脏受累，镜下血 尿 (RBC5/高倍视野)或出现红细胞管型， 后者对肾小球肾炎有诊断意义。 2、抗体检查 1.ANCA ： c-ANCA（+）：90%以上病情活动的患者及 40%病情静止的患者。 c-ANCA是对WG有特异性的抗体，且与WG 的活动性有关。 2. 抗内皮细胞抗体 （AECA）： 在 WG的阳性率为 55% -80% AECA滴度的消长与疾病的活动 性相关，故可借此将疾病本身的活 动与并发的感染、肾功能不全、或 药物的副作用等情况相区别。 3、影像学检查 1.X线检查 双肺多发性病变，以双下肺多见，病灶 以结节影最为常见，约50

11、%可以伴有空 洞形成。 特点：呈戏剧性改变、迁移性，也可自 行消失。 出现弥漫的毛玻璃样透亮度下降，提示 肺泡出血可能。 粟粒样、局灶性浸润，肺不张，肺间质 病变，还可见气管狭窄。 纵隔病变以及胸膜病变少见 。 2.CT检查 主要为伴或不伴空洞的结节影和气道的 实变影，后者常见于双侧的或弥漫性肺 出血。 肺间质病变 气管狭窄等 4、病理活检 v上、下呼吸道有坏死性肉芽肿形成。 v肺及皮肤小血管的类纤维蛋白变性; 血管壁有中性粒细胞浸润，局灶性 坏死性血管炎。 v肾：局灶性、节段性、新月体性坏 死性肾小球肾炎;免疫荧光检测无或 很少免疫球蛋白以及补体沉积。 六、诊断及鉴别诊断 1、诊断： 199

12、0年美国风湿病学会 (ACR)对 韦格纳肉芽肿的分类诊断标准。 共4条，符合2条或2条以上时即可 诊断WG 敏感性和特异性分别为88.2%和 92.0%。 v对有以下情况者应反复进行活组织 检查: v不明原因的发热伴有呼吸道症状; v慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有 粘膜糜烂或肉芽组织增生; v眼、口腔粘膜有溃疡、坏死或肉 芽肿; v 肺内有可变性结节状阴影或空洞; v皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡 等。 2、鉴别诊断 1、显微镜下多血管炎 MPA常见坏死性肾小球肾炎以及肺的毛细血 管炎，很少累及上呼吸道。检验多为p-ANCA 阳性，一般无肉芽肿形成。 2、Churg-Strauss综合征(变应性肉

13、芽肿性血管 炎) CSS常有过敏史和有重度哮喘;肺和肺外脏器 有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿;周围血嗜 酸性粒细胞增高。 WG常有上呼吸道溃疡，胸片示肺内有破坏性 病变如结节、空洞形成。 3、淋巴瘤样肉芽肿病 是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性 肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、 组织细胞及非典型淋巴细胞， 病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质， 但不侵犯上呼吸道。 4、肺出血-肾炎综合征(Goodpasture syn- drome) 以发热、咳嗽、咯血 及肾炎为突出表现，但 一般无其他血管炎征象。 多缺乏上呼吸道病变。 肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。 七、 治 疗 v治

14、疗又可分为3期：诱导缓解、维持缓解、控 制复发 v糖皮质激素加CTX联合治疗有显著疗效，特别 是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者， 应作为首选治疗方案。 v85%90%的患者对CTX治疗有反应，75%的 患者获得完全缓解。获得缓解的中位时间是12 个月。 v在使用免疫抑制剂和激素治疗时，应注意预防 卡氏肺囊虫感染所致的肺炎。 1、糖皮质激素 v活动期用泼尼松 1.01. 5 mg/(kg *d). v对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼 吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行 性肾功能衰竭，可采用冲击疗法，甲基 泼尼松龙1.0 g/d连续用3天. v一般糖皮质激素用4一6周，病情缓解后 减量并

15、以小剂量维持。 2、免疫抑制剂 1.CTX v为治疗本病的基本药物。 v通常给予每天口服CTX 1.5-2.0 mg/kg,也可 200mg qod。 v对病情平稳的患者可用1 mg/kg维持。 v严重病例：CTX 1.0g冲剂治疗，每34周一次， 同时给予口服100mg qd. v注意观察不良反应：继发感染、骨髓抑 制，外 周血白细胞降低等。 2.硫唑嘌呤 v有抗炎和免疫抑制双重作用。 v一般用量为14 mg/(kg. d)，总量不 超过200 mg/d。 v该药的副作用较CTX轻，主要为骨 髓抑制和肝脏损害等。 3.甲氨蝶岭 (MTX ) v一般用量为10一15mg qw，口服、肌注 或静

16、脉注射疗效相同。 v如CTX不能控制可合并使用。 4.环抱素A(CsA) v作用机制为抑制IL-2合成，抑制T淋巴细 胞。 v优点：无骨髓抑制作用，缺点：但免疫 抑制作用较弱。 v常用剂量为35mg/(kg * d)。 v主要副作用为:恶心、厌食、皮疹、多毛、 血压升高等。 5.霉酚酸酯（骁悉) v初始用量1.5g/d，分3次口服，维持3月，维 持剂量 1.Og/d，分23次口服，维持 6-9月。 v优点：肝、肾毒性和骨髓抑制等副作用较其 他免疫抑制剂小。 6.静脉用丙种球蛋白(IVIg) v一般与激素及其他免疫抑制剂合用。 v剂量为300400mg/（kg*d），连用57 天。 v大剂量丙种球蛋白在体内半衰期为2125 天。 3、其他治疗 1.复方新诺明片 v对于病变局限于上呼吸道、已用泼尼松 和CTX控制病情者，可选用复方新诺明 片进行抗感染治疗。 v常用