ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制课件

1、ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制1 IR及二甲双胍治疗 PCOS的分子机制 肖宇 2010.4 ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制2 简介 nIR的分子机制 q发生机制 q激素 q甾体激素生成途径 qGC增生、凋亡 q内膜 q代谢综合征 n二甲双胍治疗 qAMPK途径 q甾体激素生成 qGC增生、凋亡 q内膜 ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制3 PCOS特征 n胰岛素抵抗 n高胰岛素血症 n高雄激素血症 ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制4 胰岛素抵抗机制 遗传因素 胎儿宫内营养 雄激素 皮质醇 炎性因子 脂源性因子 干扰因素干扰因素 2. 受 受 体体 后后 环环 节节 IRS-

2、1/2 P 胰岛素胰岛素 胰岛素受体胰岛素受体 胰岛素受体底物胰岛素受体底物-1/2 PI3K磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-激酶激酶 Akt PKC/ 蛋白激酶蛋白激酶B 蛋白激酶蛋白激酶C / GLUT4 GSK-3/ 葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白4 摄取摄取 葡萄糖葡萄糖 葡萄糖利用葡萄糖利用 糖原合成糖原合成 Glycogen synthase 糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶 糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶 1.结合力下降结合力下降 ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制5 IR与PCOS激素 IRINS 垂体垂体 敏感性 GnRH LH 肝脏肝脏 IGFBP-1合成 SHBG合成 雄激素雄激素

3、（雄烯二酮（雄烯二酮 + 睾酮）睾酮） IGF 卵巢卵巢 LH-R IGF-R 肾上腺肾上腺 P450C (CYP) 肝脏肝脏 INS清除率 游离脂肪酸游离脂肪酸 （FFA） ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制6 IR与PCOS甾体激素生成（1） ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制7 IR与PCOS甾体激素生成（2） nStAR: steroidogenic acute regulatory protein nMAPK: mitogen-activated protein kinase n3HSD: 3-hydroxysteroid dehydrogenase 途径途径1 LH LH-R

4、MAPK3/1 ? StAR P Chol TCGC FSH FSH-R MAPK3/1 3HSD P Chol MAPK3/1 3HSD ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制8 IR与PCOS甾体激素生成（3） nCYP: cytochrome P450 family 途径途径2 LH LH-R CYP11A1 P Chol TCGC FSH FSH-R Aromatase (CYP19A1) P Chol CYP11A1 T E ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制9 IR与PCOS甾体激素生成（4） 17羟化酶羟化酶 CYP17 17,20裂解酶裂解酶 CYP17 P450C (CYP)

5、 ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制10 甾体激素合成示意图 ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制11 IR与PCOS颗粒细胞增殖与凋亡 ？ FasR 死亡配体死亡配体 （FasL，TNF-） FADDCaspase 8 Caspase 3 细胞凋亡细胞凋亡 2.凋亡受体介导的凋亡途径凋亡受体介导的凋亡途径 1.线粒体介导的凋亡途径线粒体介导的凋亡途径 基因调节 BaxMt Cytochrome C Caspase 9 细胞细胞 增殖增殖 CNND2 CNNE CyclD2, CyclE GC IAPs Bal-2 Das M, et al. J Clin Endocrinol Metab,

6、2008 ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制12 IR与PCOS内膜 IRINS PCOS INS-R IGF-R 子宫内膜基底层子宫内膜基底层 +上皮细胞上皮细胞 IGFBP-1 ER E IGFs 正反馈正反馈 子宫内膜 细胞凋亡 Bcl-2/ Bax 无无P保护保护 子宫内膜增生子宫内膜增生 子宫内膜癌子宫内膜癌 A,TAR 内膜容受性内膜容受性 标志物标志物 子宫内膜子宫内膜 容受性容受性 次要？次要？ 主要？主要？ ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制13 IR, PCOS与代谢综合征 PCOS （IR, 高INS血症） 心血管疾病 （高血压、冠心病） 脂代谢紊乱 （高TG,TC,

7、LDL,低HDL血症） 2型糖尿病 肥胖 内脏性肥胖 持续低度炎症状态 纤溶异常 血管内皮损伤 （微量蛋白尿） 失代偿 ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制14 二甲双胍 格华止（盐酸二甲双胍）格华止（盐酸二甲双胍） ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制15 二甲双胍作用途径 AMPK: 5 AMP-activated protein kinase or 5 adenosine monophosphate-activated protein kinase 二甲双胍二甲双胍 肝脏肝脏 外周组织外周组织 （骨骼肌、肠）（骨骼肌、肠） 卵巢卵巢 AMPK （PKA） 线粒体线粒体 复合物复合物1 A

8、TP ATP/ADP ATP/AMP 激活激活 ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制16 羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A 丙二酰辅酶丙二酰辅酶A脱羧酶脱羧酶 乙酰辅酶乙酰辅酶A羧化酶羧化酶 脂肪酸酰基辅酶脂肪酸酰基辅酶A 甘油甘油-3-磷酸酰基转移酶磷酸酰基转移酶 Metformin 二甲双胍与脂代谢 肝脏肝脏 胆固醇胆固醇 脂肪酸脂肪酸 甘油三酯甘油三酯 ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制17 氨基酸代谢 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 真核延伸因子真核延伸因子2激酶激酶 ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制18 二甲双胍与氨基酸代谢 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白哺乳动物雷帕霉

9、素靶蛋白 真核延伸因子真核延伸因子2激酶激酶 肝脏肝脏 蛋白质蛋白质 Metformin ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制19 糖异生 胰高血糖素胰高血糖素 磷酸烯醇丙酮酸羧激酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶 ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制20 二甲双胍与糖异生 肝脏肝脏 血糖血糖 ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制21 AMPK对血糖的稳定作用 n1-4 对所有 AMPK激动剂 （二甲双胍、 噻唑烷二酮、 AICAR）通用 n5应视具体情 况 AMPK ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制22 二甲双胍与PCOS激素 IRINS 垂体垂体 敏感性 GnRH

10、LH 肝脏肝脏 IGFBP-1合成 SHBG合成 雄激素雄激素 （雄烯二酮（雄烯二酮 + 睾酮）睾酮） IGF-1 卵巢卵巢 LH-R IGF-R 肾上腺肾上腺 P450C (CYP) 肝脏肝脏 INS清除率 游离脂肪酸游离脂肪酸 （FFA） ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制23 二甲双胍与甾体激素 FSH介导，直接作用于GC progesterone Tosca L, et al. Biol Reprod,2006 ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制24 二甲双胍与颗粒细胞增殖 1.IGF1介导 GC FSH FSH-R 基因调节 细胞细胞 增殖增殖 CNND2 CNNE CyclD2

11、, CyclE 2.FSH介导 Tosca L, et al. Reproduction,2010 Tosca L, et al. Biol Reprod,2006 ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制25 二甲双胍与颗粒细胞凋亡 FasL，DNA碎片 GC凋亡 Onalan G, et al. Hum Reprod,2005 ir及二甲双胍治疗pcos的分子机制26 二甲双胍与内膜 IRINS PCOS INS-R IGF-R 子宫内膜基底层子宫内膜基底层 +上皮细胞上皮细胞 IGFBP-1 ER E IGFs 正反馈正反馈 子宫内膜 细胞凋亡 Bcl-2/ Bax 无无P保护保护 子宫内膜增生子宫内膜增