内科学课件：原发性骨质疏松症的诊断和治疗

1、 The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001 椎体椎体 正常骨正常骨 骨质疏松骨骨质疏松骨 n原发性骨质疏松症 绝经后骨质疏松症(I型)：妇女绝经后5一10年内发 生 老年性骨质疏松症(II型):老人70岁后发生 特发性骨质疏松症:主要发生在青少年 n继发性骨质疏松症 由任何影响骨代谢的疾病或药物引起 n全球约有全球约有2 2亿女性患有骨质疏松症亿女性患有骨质疏松症1 - 60-70- 60-70岁之间的女性约岁之间的

2、女性约1/31/3患有骨质疏松症患有骨质疏松症 - 80- 80岁或以上的女性约岁或以上的女性约2/32/3患有骨质疏松症患有骨质疏松症 n约有约有30%30%的的5050岁以上的妇女伴有一处或多处椎岁以上的妇女伴有一处或多处椎 体骨折体骨折2 n约约1/51/5的的5050岁以上的男性会在余生发生骨质疏岁以上的男性会在余生发生骨质疏 松性骨折松性骨折1 1 NIH/ORBD (), 2000 其它 椎体 髋部 腕部 15 %19 % 19 % 46 % 危险的信号！危险的信号！ 尺骨尺骨 桡骨桡骨 Colles骨折骨折 正常正常 凹面畸形凹面畸形 楔形楔形 压缩性骨

3、折压缩性骨折 股骨颈骨折股骨颈骨折 粗隆下骨折粗隆下骨折 粗隆间骨折粗隆间骨折 60-70岁岁 70-80岁岁 三种髋部骨折三种髋部骨折 Cooper C, Am J Med, 1997;103(2A):12S-17S 40% 无法独立行走无法独立行走 30% 永久致残永久致残 20% 一年之内死亡一年之内死亡 80% 髋部骨折一年之内髋部骨折一年之内: : 患者患者 (%) 日常生活中至少丧失一项日常生活中至少丧失一项 独立活动的能力独立活动的能力 椎体椎体 髋部髋部 腕部腕部 50607080 40 30 20 10 年龄年龄(岁岁) 每每1000 女性年发生数量女性年发生数量 Wasni

4、ch RD, Osteoporos Int 1997;7 Suppl 3:68-72 年龄年龄 (岁岁) 椎体椎体 髋部髋部 腕部腕部 50 60 7080 4000 2000 0 每每1000 男性年发生数量男性年发生数量 Wasnich RD, Osteoporos Int 1997;7 Suppl 3:68-72 5050岁以上：女性增加岁以上：女性增加 2.762.76倍，男性增加倍，男性增加 1.611.61倍倍 7070岁以上：女性增加岁以上：女性增加 3.373.37倍，男性增加倍，男性增加 2.012.01倍倍 Xia WB. et al, JBMR 2012. 27:125-

5、129 全球骨松性髋部骨折的预计数量全球骨松性髋部骨折的预计数量 预计预计20502050年亚洲年亚洲 将达到将达到 3.250 3.250 millionmillion Adapted from Cooper C et al, Osteoporosis Int, 1992;2:285-289 预计的髋部骨折的数量预计的髋部骨折的数量: (1000s) 1950 2050 600 3250 1950 2050 668 400 1950 2050 742 378 1950 2050 100 629 髋部骨折的总体数量髋部骨折的总体数量: : 1950 = 1950 = 1.66 million1

6、.66 million 2050 = 2050 = 6.26 million6.26 million 年龄年龄(岁岁) 相对骨量 (% 理想峰值骨量) 80 60 40 20 20 30 40 50 60 70 80 100 低峰值骨量低峰值骨量 快速骨丢失快速骨丢失 正常正常 骨吸收骨吸收 骨形成骨形成骨丢失骨丢失 4.0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0 +0.5 +1.0 T-Score（T值）值） 骨质疏松症骨质疏松症 正常骨量正常骨量 低骨量低骨量 (骨量减少骨量减少) 世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO）工作组：）工作组：基于基于DXA

7、DXA测定，测定，骨质疏松的诊断标准骨质疏松的诊断标准 以骨密度值与同性别、同种族健康成年人的骨峰值相比较，低于峰以骨密度值与同性别、同种族健康成年人的骨峰值相比较，低于峰 值骨量值骨量2.52.5个标准差或更多个标准差或更多 分析结果时还应注重分析结果时还应注重Z Z值（值（ Z Z值即为与同年龄、同性别正常人相比较值即为与同年龄、同性别正常人相比较 的差值）的差值） Schott AM et al, Osteoporos Int, 1998;8:247-254 每1000名妇女每年发生事件 骨质疏松症 T-2.5 16.4 骨量低下 -2.5 T - 1 1.1 16 12 8 4 0 7

8、598名75岁以上妇女中的 155名髋部骨折患者 2年随访 椎体骨折事件(每1,000病人年) BMD (T-score) Adapted from Miller PD, et al. Sem Arthritis Rheum 1996。25:36172 60 50 40 30 20 10 02SD1SDMean1SD2SD nIOF骨质疏松症一分钟测试题回答结果阳性； nOSTA结果-1 其中只要有一題回答结果为“是”，即为阳性。 亚洲人骨质疏松自我筛查工具 Osteoporosis Self-assessment Tool for Asians, OSTA （体重年龄）X 0.2 风险级别

9、OSTA指数 低 -1 中 -1-4 高 -4 WHO推荐的骨折风险预测简易工具推荐的骨折风险预测简易工具 (FRAX) Ca、P、ALP，血清蛋白电泳 原发性骨质疏松症的血Ca、P、ALP 水平 均在正常水平，当有骨折时，血ALP轻 度升高。如以上检查发现异常，需要进 一步检查或转至专科做鉴别诊断。 骨转换生化指标骨转换生化指标 碱性磷酸酶碱性磷酸酶 总碱性磷酸酶总碱性磷酸酶 骨源性碱性磷酸酶骨源性碱性磷酸酶 骨钙素骨钙素 I I型原胶原分子型原胶原分子N N端前肽端前肽 (P1NP)(P1NP) I I型原胶原分子型原胶原分子C C端前肽端前肽 (P1CP)(P1CP) 血血I I型胶原羧

10、基端肽（型胶原羧基端肽（-CTX)-CTX) 尿钙尿钙/ /肌酐比值（肌酐比值（Ca/CrCa/Cr） 血浆抗酒石酸酸性磷酸酶血浆抗酒石酸酸性磷酸酶5b5b （TPACP5bTPACP5b） 血血I I型胶原型胶原C C端肽（端肽（S-CTXS-CTX） 尿尿I I型胶原型胶原C C端肽（端肽（U-CTXU-CTX） 尿尿I I型胶原型胶原N N端肽（端肽（U-NTXU-NTX） 尿吡啶啉（尿吡啶啉（PyrPyr） 脱氧尿吡啶啉（脱氧尿吡啶啉（d-d-PyrPyr） 骨形成标志物骨形成标志物骨吸收标志物骨吸收标志物 Normal (Grade 0) Wedge fractureBiconcav

11、e fracture Crush fracture Mild fracture (Grade 1, 20-25%) Moderate fracture (Grade 2, 25-40%) Severe fracture (Grade 3, 40%) L2-4 股骨颈 大粗隆 全 髋 原发性骨质疏松症诊治指南。中华医学会骨质疏松和骨矿盐分会 2011 Jrvinen TL, et al. BMJ 2008;336:124-6. 1.环境因素 光线暗 路上障碍物 地毯松动 卫生间缺乏扶 手 路面滑 2.健康因素 年龄 女性 心律失常 视力差 应急性尿失禁 以往跌倒史 直立性低血压 行动障碍 药物（

12、如睡眠药、抗惊厥药及影响精神药物等) 久坐、缺乏运动 抑郁症 精神和认知能力疾患 焦急和易冲动 维生素D不足 血25(OH)D 30 ng/ml (75 nmol/L) 营养不良 3.神经肌肉因素 平衡功能差 肌肉无力 驼背 感觉迟钝 4. 恐惧跌倒 骨健康基本补充剂 中华医学会骨质疏松和骨矿盐分会.原发性骨质疏松症诊疗指南（2011年） 骨吸收骨吸收 骨吸收骨吸收 骨形成骨形成 骨形成骨形成 防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物 抑制骨吸收抑制骨吸收促进骨形成促进骨形成 其它其它药物药物 的药物的药物 的药物的药物 双膦酸盐双膦酸盐 钙、维生素钙、维生素D SERMS PTH 维生素维生素K 降

13、钙素降钙素 锶盐锶盐 雌激素雌激素 中药等中药等 防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物 抑制骨吸收抑制骨吸收促进骨形成促进骨形成 其它其它药物药物 的药物的药物 的药物的药物 钙、维生素钙、维生素D SERMS PTH 维生素维生素K 降钙素降钙素 锶盐锶盐 雌激素雌激素 中药等中药等 与羟基磷灰石结晶结合与羟基磷灰石结晶结合 骨吸收的局部释放，在破骨骨吸收的局部释放，在破骨 细胞的局部积聚细胞的局部积聚 抑制破骨细胞活性抑制破骨细胞活性 产酸减少产酸减少 溶酶体酶和其他酶释放减少溶酶体酶和其他酶释放减少 前列腺素生成减少前列腺素生成减少 细胞膜的通透性增加细胞膜的通透性增加 破骨细胞的数量减少破

14、骨细胞的数量减少 凋亡增加凋亡增加 募集减少募集减少 前破骨细胞系前破骨细胞系 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 01224364860728496108120 变化的百分比变化的百分比 SE 月月 福善美福善美 5 mg 福善美福善美 10 mg 福善美福善美 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂安慰剂 Emkey et al. J Bone Miner Res 2002;17 (Suppl 1):S139 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 01224364860728496108120 变化的评价百分比 SE 月 福善美 5

15、 mg 福善美 10 mg 福善美 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂 Emkey et al. J Bone Miner Res 2002;17 (Suppl 1):S139 时间时间(月月) 61218243036 * * * * 安慰剂安慰剂 福善美福善美 0 累计发生率累计发生率 (%) 5.0 4.0 3. 0 2.0 1.0 0 * *与安慰剂组有明显差异(p0.05) 摘自Black DM et al J Clin Endocrinol Metab 2000;85(11):4118-4124. 降低降低 59% p0.001 *与安慰剂组有显著差异(p0.05) 摘自Black

16、 DM et al J Clin Endocrinol Metab 2000;85(11):4118-4124. * * * 0 1.0 2.0 3.0 061218243036 累计发生率累计发生率 (%) 安慰剂安慰剂 福善美福善美 * 时间时间(月月) 降低降低 63% p=0.014 利塞膦酸唑来膦酸 伊班膦酸 阿伦膦酸 3 Black DM et al. N Engl J Med. 2007 3;356(18):1809-22. 髋部髋部 椎体椎体 股骨颈股骨颈 HORIZON-PFT研究，一项为期3年，多中心、随机 、双盲、安慰剂对照研究，共入组7736名绝经后骨质疏松 症患者，患

17、者接受15分钟的唑来膦酸5mg或安慰剂滴注治疗，一年一次，连续三年 2.0 1.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 3.0 5.0 061218243036 月 2.83* 1.93* 4.70* 唑来膦酸 5 mg安慰剂 6.02%* 与基线比较变化率 % 061218243036 2.0 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 5.90* 3.66* 2.39* 与基线比较变化率 % 6.71%* 月 061218243036 2.0 1.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 3.0 5.0 2.17* 1.58* 3.89* 5.06%* 与基线比较变化率 % 月 变化(%

18、) 股骨颈股骨颈BMD变化百分值变化百分值 时间（年） 变化(%) 髋部髋部BMD变化百分值变化百分值 Black DM et al. J Bone Miner Res. 2012;27(2):243-54. Z6：持续使用唑来膦酸6年；Z3P6：使用唑来膦酸3年后转为使用安慰剂3年 HORIZON-PFT 3年延伸试验是在核心研究中已经接受密固达治疗3年的1233例女性患者中，随机接受密固达继续治疗3年(n=616) 或安慰剂治疗3年(n=617)。主要终点是股骨颈骨密度变化情况；次要终点是其他部位骨密度、骨折、骨转换生化指标以及安全性。 Z6 +4.5% Z3P3 +3.1% Z6Z3P3

19、 0361245 差异% 1.36% (5) P=0.0007 0 1 2 3 4 8 0156 时间（年） Z3P3 +2.8% 234 7 6 5 Z6 +4.3% 差异% 1.47% (0.60,2.14) P0.0001 Black DM et al. N Engl J Med. 2007 3;356(18):1809-22. 3.70% 7.70% 10.90% 1.50% 2.20% 3.30% 0.0% 2.0% 4.0% 6.0% 8.0% 10.0% 12.0% 14.0% 0-10-20-3 安慰剂 唑来膦酸 新发椎体骨折患 者(%) 相对风险,0.40 P

20、0.001 相对风险,0.29，P0.001 相对风险,0.30 P0.001 下降71% 安慰剂 唑来膦酸 危险比 累积发病率(%) 下降 41% 月 年 髋部骨折髋部骨折 月 安慰剂 唑来膦酸 危险比 下降 25% 非椎体骨折非椎体骨折 Black DM et al. N Engl J Med. 2007 3;356(18):1809-22. HORIZON-PFT研究，一项为期3年，多中心、随机 、双盲、安慰剂对照研究，共入组7736名绝经后骨质疏松症 患者，患者接受15分钟的唑来膦酸5mg或安慰剂滴注治疗，一年一次，连续三年 累积发病率(%) 下降60% 下降70% 防治骨质疏松药物防

21、治骨质疏松药物 抑制骨吸收抑制骨吸收促进骨形成促进骨形成 其它其它药物药物 的药物的药物 的药物的药物 双膦酸盐双膦酸盐 钙、维生素钙、维生素D SERMS PTH 维生素维生素K 降钙素降钙素 锶盐锶盐 中药等中药等 乳癌增加乳癌增加 26% 26% 妇女健康行动，WHI 中风增加中风增加 29%29% 心脏病增加心脏病增加 41%41% 风险风险 益处益处 平衡线平衡线 提早终止提早终止 大肠癌减少大肠癌减少 37%37% 骨折减少骨折减少 33%33% HRT的原则的原则 防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物 抑制骨吸收抑制骨吸收促进骨形成促进骨形成 其它其它药物药物 的药物的药物 的药物的

22、药物 双膦酸盐双膦酸盐 钙、维生素钙、维生素D PTH 维生素维生素K 降钙素降钙素 锶盐锶盐 雌激素雌激素 中药等中药等 Agonist BoneCVS Antagonist BreastUterus Months 012243648 -2 -1 0 1 2 3 4 * * * * Months 012243648 -2 -1 0 1 2 3 4 * * * * Femoral NeckLumbar Spine Delmas PD, et al. J Clin Endocrinol Metab 87:3609-3617, 2002 1.9 1.3 2.1 2.1 2.0 2.6 2.7 2.

23、6 *p.001 vs placebo and baseline Mean % Change from Baseline Mean % Change from Baseline Placebo RLX 60 mg/d Raloxifene: 脊椎和股骨颈脊椎和股骨颈BMD的变化的变化 MORE Trial - 4 Years Delmas PD et al. J Clin Endocr Metab 87; 3609-3617, 2002 脊椎骨折发生率脊椎骨折发生率 % 0 5 10 15 20 25 30 有脊椎骨折史有脊椎骨折史无脊椎骨折史无脊椎骨折史 RR 0.51 (95% CI =

24、0.35, 0.73) RR 0.66 (95% CI = 0.55, 0.81) RLX 60 mg/d Placebo 49% 34% Raloxifene： 脊椎骨折发生率脊椎骨折发生率 MORE Trial at 4-Year Years since Randomization Total Cases = 77 Cauley J et al. Breast Cancer Res Treatment 65:125-34, 2001 0.0 2.0 1.0 1.5 0.5 % of Randomized Patients 01234 RR = 0.38 (95% CI = 0.24-0.5

25、8) NNT = 94 62% * RLX 60 mg/d Placebo 防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物 抑制骨吸收抑制骨吸收促进骨形成促进骨形成 其它其它药物药物 的药物的药物 的药物的药物 双膦酸盐双膦酸盐 氟制剂氟制剂 钙、维生素钙、维生素D SERMS PTH 维生素维生素K 锶盐锶盐 雌激素雌激素 中药等中药等 n 降钙素作用于破骨细胞上的特异性 降钙素受体，抑制破骨细胞活性 n 降钙素阻止破骨细胞前体向破骨细 胞转化，减少破骨细胞的数量 0% 安慰剂安慰剂 N=203 鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素 200IU/日日 N=207 29.6% 19.3% 5% 10% 15% 20% 25

26、% 30% 35% 40%危险性降低危险性降低 至少一次新发椎体骨折百分比 200IU/日鲑鱼降钙素鼻喷剂有效降低已有1-5次椎体骨折患者 新发骨折危险性36 36% PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276 PROOF ：预防新椎体骨折预防新椎体骨折 降钙素降钙素 Questions and answers on the review of calcitonin-containing medicines Outcome of a procedure under Article 31 of Direc

27、tive 2001/83/EC；EMA; 2012.7.19 n欧洲人用药品委员会（ ）年关于鲑鱼降钙素的报告显示 长期使用降钙素（个月） 与增加恶性肿瘤风险有轻微相关性。 n我国建议短期（不超过个月）应用，必要时可采用间歇性重复给药。 防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物 抑制骨吸收抑制骨吸收促进骨形成促进骨形成 其它其它药物药物 的药物的药物 的药物的药物 双膦酸盐双膦酸盐 钙、维生素钙、维生素D SERMS 维生素维生素K 降钙素降钙素 锶盐锶盐 雌激素雌激素 中药等中药等 增加增加BMD 减少椎体减少椎体骨折骨折 减少非减少非椎体椎体骨折骨折 总体耐受较好，部分出现头晕或下肢抽搐。总体耐受

28、较好，部分出现头晕或下肢抽搐。 合并合并Paget病、骨骼放射治疗史、肿瘤骨转移、病、骨骼放射治疗史、肿瘤骨转移、 高钙血症或骨骼恶性肿瘤史的患者应避免使用。高钙血症或骨骼恶性肿瘤史的患者应避免使用。 最长使用时间为两年，之后常与抑制吸收药物最长使用时间为两年，之后常与抑制吸收药物 如如BP联合使用，以获得骨密度更多的提高。联合使用，以获得骨密度更多的提高。 All patientsSubset TPTD and ALN treatment groups LS BMD DXA Months 0361218 Mean % change +/= SE 0 6 12 18 24 TPTD20 ALN

29、10 P0.01, P0.001 ALN10 vs. TPTD20 % change (mean SE) LS BMD - DXA 10.3 5.5 P0.01,P0.001 ALN10 vs.TPTD20 LS BMD QCT Months 0618 Mean % change +/= SE 0 6 12 18 24 TPTD20 ALN10 % change (mean SE) LS Trab BMD - QCT * 3.8 19.0 *P0.05, P0.01 ALN10 vs.TPTD20 McClung, et al. Arch Intern Med 2005;165:1762-68

30、 防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物 抑制骨吸收抑制骨吸收促进骨形成促进骨形成 其它其它药物药物 的药物的药物 的药物的药物 双膦酸盐双膦酸盐 氟制剂氟制剂 SERMS PTH 维生素维生素K 降钙素降钙素 锶盐锶盐 雌激素雌激素 中药等中药等 防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物 抑制骨吸收抑制骨吸收促进骨形成促进骨形成 其它其它药物药物 的药物的药物 的药物的药物 双膦酸盐双膦酸盐 氟制剂氟制剂 钙、维生素钙、维生素D SERMS PTH 维生素维生素K 降钙素降钙素 锶盐锶盐 雌激素雌激素 中药等中药等 雷奈酸锶雷奈酸锶 + + Osteoprotegerin 雷奈酸锶雷奈酸锶 雷奈酸锶雷奈酸

31、锶 + 雷奈酸锶雷奈酸锶 From Marie PJ et al. Calcif tissue Int. 2001;69:121-129. From Brennan T et al. Calcif Tissue Int. 2006:78;S129. Abstract P356 OB: 成骨细胞 CaSR: Calcium-sensing receptor OC: 破骨细胞 RANK: Receptor activator of nuclear Kappa B RANKL: Receptor activator of nuclear Kappa B ligand 雷奈酸锶（欧思美）的作用机制雷奈酸锶（欧思美）的作用机制