医学遗传学：第五章单基因病

1、 单基因病 l常染色体遗传常染色体遗传 单基因病 一、常染色体显性遗传一、常染色体显性遗传 常染色体显性遗传常染色体显性遗传: :一种遗传性状或遗传病有关一种遗传性状或遗传病有关 的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗 传方式称为常染色体显性遗传。传方式称为常染色体显性遗传。 单基因病 （一）、常见的婚配型（一）、常见的婚配型: : AaAa aa aa （二）、染色体显性遗传病的系谱特点（二）、染色体显性遗传病的系谱特点: : 1 1患者的双亲中常常有一方是患者。双亲无病时，患者的双亲中常常有一方是患者。双亲无病时， 子女一般无病子女一般无病

2、，只有在基因突变的情况下才能看，只有在基因突变的情况下才能看 到子代患病的个别病例。到子代患病的个别病例。 2 2男女男女的患病机会的患病机会均等均等。 3 3患者子代中患者子代中1/21/2患病患病. .患者同胞中，约有患者同胞中，约有1/21/2患病；患病； 4 4连续连续传递。传递。 Aa Aa aa aa 单基因病 单基因病 二、二、 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 致病基因位于致病基因位于1 12222号常染色体上，控制隐性号常染色体上，控制隐性 性状的遗传称为性状的遗传称为常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病。 单基因病 由于AR遗传病的致病基因为隐性基因，所以 只有隐性纯合

3、子才会发病。在杂合子时，隐性致 病基因的作用被其显性基因所掩盖，而不表现相 应的疾病，表型与正常人相同，但是却可将致病 基因遗传给后代，这种表型正常而带有致病基因 的杂合子，称为携带者。 单基因病 ARAR遗传常见的亲代婚配类型与子代类型遗传常见的亲代婚配类型与子代类型 常见的亲代婚配类型常见的亲代婚配类型 子代类型子代类型 携带者携带者(Aa(Aa）携带者携带者(Aa(Aa） 1/41/4正常正常(AA(AA） 2/42/4携带者携带者(Aa(Aa） 1/41/4患者患者(aa) (aa) 携带者携带者(Aa(Aa）患者患者(aa) 1/2(aa) 1/2携带者携带者(Aa(Aa） 1/21

4、/2患者患者(aa)(aa) 患者患者(aa) (aa) 患者患者(aa) (aa) 均为患者均为患者(aa) (aa) 单基因病 （一）、常见的婚配型（一）、常见的婚配型 AaAa Aa Aa 1/4AA 2/4Aa 1/4aa1/4AA 2/4Aa 1/4aa 单基因病 （二）、常染色体隐性（二）、常染色体隐性 遗传病的系谱特点遗传病的系谱特点 1 1患者双亲都无病，但是他们均为肯定患者双亲都无病，但是他们均为肯定携带者。携带者。 2 2患者同胞中约有患者同胞中约有1/41/4患病，而且患病，而且男女男女患病机会患病机会均等均等， 患者的表型正常的同胞有患者的表型正常的同胞有2/32/3的

5、可能为携带者。的可能为携带者。 3 3患者的子女中一般无患儿，所以本病看不到连续传患者的子女中一般无患儿，所以本病看不到连续传 递，往往是递，往往是散发散发的。的。 4 4近亲婚配近亲婚配时，子女中患病风险比非近亲婚配者高，时，子女中患病风险比非近亲婚配者高， 而且发病率愈低，这种倾向愈明显。而且发病率愈低，这种倾向愈明显。 单基因病 （三）、（三）、常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 举例举例 1 1、罕见、罕见ARAR举例：举例： （1 1）、）、 白化病白化病 (albinism type I) (MIM 203100) (albinism type I) (MIM 203100) 1

6、/20000 1/20000 本病为一种遗传性代谢病，患本病为一种遗传性代谢病，患 者皮肤呈白色或浅红色、毛发银白者皮肤呈白色或浅红色、毛发银白 或淡黄，虹膜及瞳孔淡红并羞明。或淡黄，虹膜及瞳孔淡红并羞明。 皮肤不耐日晒，易生日光性皮炎。皮肤不耐日晒，易生日光性皮炎。 并可发生基底细胞癌。并可发生基底细胞癌。 单基因病 （2 2）、）、苯丙酮尿症苯丙酮尿症型型（phenylketonuriaphenylketonuria， PKUIPKUI）（）（MIM261600MIM261600） 本病为一种遗传性代谢病，发病率本病为一种遗传性代谢病，发病率1/165001/16500， 患者出生时正常，

7、患者出生时正常，毛发淡黄，皮肤白毛发淡黄，皮肤白，虹膜黄色，虹膜黄色， 尿有尿有鼠味或霉臭味鼠味或霉臭味。3-43-4个月后，出现个月后，出现智力发育智力发育 障碍障碍，肌张力高，常有痉挛发作，行走时不稳。，肌张力高，常有痉挛发作，行走时不稳。 本病基本缺陷是本病基本缺陷是苯丙氨酸代谢异常苯丙氨酸代谢异常。 本病的缺陷是苯丙氨酸代谢异常。本病的缺陷是苯丙氨酸代谢异常。 蛋白质蛋白质 苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙酮酸苯丙酮酸 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶+OH 酪氨酸酪氨酸 对羟苯丙氨酸对羟苯丙氨酸 酪氨酸酶酪氨酸酶 多巴多巴 尿黑酸尿黑酸 多巴酮多巴酮 乙酰乙酸乙酰乙酸 黑色素黑色素 二氧化碳、水二氧

8、化碳、水 苯乳酸苯乳酸 苯乙酸苯乙酸 大量苯丙氨酸抑制酪 氨酸脱羧酶活性减少 黑色素形成；旁路和 支路产物过多会影响 大脑发育和视力。 2 2、常见、常见ARAR举例：举例： （1 1）、先天聋哑）、先天聋哑型（型（MIM220700MIM220700） 6 6个亚型：个亚型：内耳完全未发育内耳完全未发育 耳蜗只形成一个弓形管耳蜗只形成一个弓形管 膜迷路发育不良膜迷路发育不良 耳蜗和球囊发育不良耳蜗和球囊发育不良 中耳发育异常中耳发育异常 小耳、外耳道闭锁小耳、外耳道闭锁 68% 68% 为为AR 35 AR 35 个基因座位个基因座位 16% 16% 为携带者为携带者 （2 2）、严重幼年近

9、视（）、严重幼年近视（MIM255500MIM255500） 发病率：发病率：1/100 1/100 携带者：携带者：18%18% 垂体性侏儒垂体性侏儒 进行性肌营养不良进行性肌营养不良(肩带型肩带型) 肝豆状核变性肝豆状核变性 （四）、近亲婚配及（四）、近亲婚配及ARAR遗传计算遗传计算 近亲（近亲（close relative):close relative): 是指是指3-43-4代内有共同祖先的个体。代内有共同祖先的个体。 亲缘系数亲缘系数(coefficient of relationship(coefficient of relationship）: : 一级亲属（一级亲属（fir

10、st degree relativesfirst degree relatives） 1/21/2； 二级亲属（二级亲属（Second degree relativesSecond degree relatives）1/41/4； 三级亲属三级亲属(third degree relatives) 1/8 (third degree relatives) 1/8 1 2 1 2 a aa 1/21/2 1/21/2 姑表兄妹之间某一基因相同的几率为姑表兄妹之间某一基因相同的几率为 I 1 2 II 1 2 3 4 III 1 2 IV 1 群体中杂合子携带者频率为群体中杂合子携带者频率为1/15

11、0 III1或或III2随机婚配子女患病风险随机婚配子女患病风险1/150 1/150 1/4=1/90000 III1与与III2近亲婚配子女患病风险近亲婚配子女患病风险1/150 1/8 1/4=1/4800 近亲结婚比随机婚配患病风险高近亲结婚比随机婚配患病风险高19倍。倍。 常染色体隐性遗传计算常染色体隐性遗传计算 III 1 2 II 1 2 3 4 5 I 1 2 IV 1 上一代先证者上一代先证者 II2、II4为携带者的机率分别是为携带者的机率分别是2/3 III1、III2为携带者的机率分别是为携带者的机率分别是2/31/2=1/3 III1III2婚配所生子女的发病风险为：

12、婚配所生子女的发病风险为： 1/31/3 1/4=1/36 单基因病 确认偏倚与校正确认偏倚与校正 （“温伯格温伯格” WeinbergWeinberg先证者先证者 法）法） a(r-1)a(r-1) 校正公式为校正公式为 c = - c = - a(s-1) a(s-1) 这里这里c c为校正比例，为校正比例，a a为先证者人数；为先证者人数；r r为同胞为同胞 中的受累人数中的受累人数( (发病人数发病人数) )；s s为同胞人数。为同胞人数。 单基因病 在临床上所看到染色体隐性遗传病 家系中，往往发现患者人数占其同胞 人数的比例高于理论上的1/4 ? 苯丙酮尿症苯丙酮尿症Weinberg

13、Weinberg先证者法校正表先证者法校正表 s r a a(r-1) a(s-1) 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 2 1 1 0 1 2 1 1 0 1 2 2 1 1 1 3 1 1 0 2 3 1 1 0 2 3 2 1 1 2 4 2 1 1 3 23 14 11 3 12 单基因病 l性连锁 X连锁遗传 Y连锁遗传 X连锁显性(XD)遗传 X连锁隐性(XR)遗传 单基因病 性连锁遗传病性连锁遗传病 控制某些性状或疾病的控制某些性状或疾病的 基因位于基因位于性染色体性染色体(X(X或或Y Y染染 色体色体) )上，这些性状或疾病上，这些

14、性状或疾病 的传递常与的传递常与性别有关性别有关。 单基因病 三、三、X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病 (X-linked dominant(X-linked dominant，XD)XD) 如果决定某种性状或疾病的基因位于如果决定某种性状或疾病的基因位于X X染染 色体上，并且此基因对其相应的等位基因来色体上，并且此基因对其相应的等位基因来 说是说是显性显性的。的。 例：抗维生素例：抗维生素D D性佝偻病性佝偻病 设：致病基因设：致病基因-X-XR R 正常基因 正常基因-X-Xr r X XR RX XR R X XR RX Xr r X Xr rX Xr r X XR RY XY Xr

15、 rY Y 患者患者 患者患者 正常正常 患者患者 正常正常 抗维生素抗维生素D D性佝偻病患者的性佝偻病患者的两种不同婚两种不同婚 配方式配方式及其传递规律及其传递规律 XDXD常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型与子代类型 常见的亲代婚配类型常见的亲代婚配类型 子代类型子代类型 X XA A/X/Xa a X Xa a/Y /Y 儿子：儿子：1/21/2正常（正常（X Xa a/Y/Y） 1/21/2患者（患者（X XA A/Y/Y） 女儿：女儿：1/21/2正常（正常（X Xa a/X/Xa a） 1/21/2患者（患者（X XA A/X/Xa a） X Xa a/X/Xa a

16、 X XA A/Y /Y 儿子：全部正常（儿子：全部正常（X Xa a/Y/Y） 女儿：全部患者（女儿：全部患者（X XA A/X/Xa a） 单基因病 半合子（半合子（hemizygote） 男性只有一条男性只有一条X染色体，其染色体，其X染色体上的基因染色体上的基因 在在Y染色体上缺少与之对应的等位基因，因此男染色体上缺少与之对应的等位基因，因此男 性只有成对基因中的一个成员，故称半合子。性只有成对基因中的一个成员，故称半合子。 因此，因此，XD遗传病的发病率女性要比男性约高一倍，遗传病的发病率女性要比男性约高一倍， 但病情男性重于女性。但病情男性重于女性。 单基因病 交叉遗传交叉遗传(c

17、riss-cross inheritance)现象现象 在在X X连锁遗传中，男性的致病基因只能从母亲传来，连锁遗传中，男性的致病基因只能从母亲传来， 将来也只能传给女儿，不存在男性到男性的传递。将来也只能传给女儿，不存在男性到男性的传递。 男性男性 XY 母亲母亲 XX 父亲父亲 XY 女儿女儿 XX 儿子儿子 XY XDXD遗传病系谱特点遗传病系谱特点 1. 1. 人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻。人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻。 2. 2. 患者的双亲中必有一名是该病患者。（患者的双亲中必有一名是该病患者。（显性遗传病的特点显性遗传病的特点） 3. 3.

18、 男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常。男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常。 4. 4. 女性患者（杂合子）的子女中各有女性患者（杂合子）的子女中各有50%50%的可能性是该病的患者。的可能性是该病的患者。 5. 5. 系谱中常可看到连续传递现像，这点与系谱中常可看到连续传递现像，这点与ADAD遗传一致（遗传一致（显性遗显性遗 传病的特点传病的特点） 。 单基因病 XD不完全显性现象不完全显性现象 1. 通常通常纯合体女性患者纯合体女性患者和男性患者的表现为和男性患者的表现为重症重症 型型 杂合体女性患者杂合体女性患者表现为表现为轻症型轻症型。 杂合体女性患者具有一个正常的隐性等位基

19、因，杂合体女性患者具有一个正常的隐性等位基因， 并且其作用有一定程度的表现。并且其作用有一定程度的表现。 2. 通常通常纯合体女性患者的概率较小，纯合体女性患者的概率较小，女性患者一女性患者一 般都是杂合体，所以女性患者的病情轻于男性。般都是杂合体，所以女性患者的病情轻于男性。 单基因病 四、四、X X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病 (X- linked recessive, XR) 某种性状或疾病受某种性状或疾病受X X染色体上的隐性基因所控制，染色体上的隐性基因所控制， 其遗传方式为其遗传方式为XRXR。 例：红绿色盲例：红绿色盲 患者不能正确区分红色和绿色患者不能正确区分红色和绿色 设：色

20、盲基因设：色盲基因X Xb b 正常基因正常基因X XB B X XB BX XB B X XB BX Xb b X Xb bX Xb b X XB BY Y X Xb bY Y 正常正常 携带者携带者 患者患者 正常正常 患者患者 红绿色盲患者、携带者的集中婚配方式红绿色盲患者、携带者的集中婚配方式 及其传递规律及其传递规律 单基因病 XR遗传的遗传特点遗传的遗传特点 l(1)人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往 往只有男性患者。往只有男性患者。 在中国人中，男性的患病率约为在中国人中，男性的患病率约为7%，女性的患，女性的患 病率约为病率约为(0.0

21、7)2=0.49% 单基因病 XR遗传的遗传特点遗传的遗传特点 l(2)双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发 病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女 儿也有儿也有50%的可能性为携带者的可能性为携带者。 单基因病 XR遗传的遗传特点遗传的遗传特点 l(1)人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往 往只有男性患者。往只有男性患者。 l(2)双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发 病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女 儿也有儿也有50%的可能性为携带者的可能性为携带者。 l(3)