正确评价核苷类抗病毒的优选与优化治疗1

1、正确评价核苷类药物抗乙肝病毒正确评价核苷类药物抗乙肝病毒 优选与优化治疗策略优选与优化治疗策略 演讲内容演讲内容 优化治疗的概念优化治疗的概念 优选治疗的概念优选治疗的概念 对初始联合治疗的看法对初始联合治疗的看法 如何看待优化和优选如何看待优化和优选 3 演讲内容演讲内容 优化治疗的概念优化治疗的概念 优选治疗的概念优选治疗的概念 对初始联合治疗的看法对初始联合治疗的看法 如何看待优化和优选如何看待优化和优选 2010 2010 慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南 优化治疗的起源优化治疗的起源中国指南中国指南 优化治疗的起源优化治疗的起源专家共识专家共识 核苷核苷( (酸酸) )类似物

2、抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略; ;临床肝胆病杂志，临床肝胆病杂志， 20112011，7(4):340-3427(4):340-342 优化治疗的概念值得商榷优化治疗的概念值得商榷 “优化治疗策略是指根据患者基线的特点，如优化治疗策略是指根据患者基线的特点，如altalt水平、水平、 病毒载量等选择适当的药物，病毒载量等选择适当的药物，并通过在治疗过程中对患者并通过在治疗过程中对患者 应答的监测，应答的监测，对早期病毒学应答欠佳者及时调整治疗方案，对早期病毒学应答欠佳者及时调整治疗方案， 以达到更佳的长期疗效以达到更佳的长期疗效” 核苷核苷( (酸酸)

3、 )类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略; ;临床肝胆病杂志，临床肝胆病杂志， 20112011，7(4):340-3427(4):340-342 7 基于路线图的换药时机基于路线图的换药时机 keeffe e, et al. clin gastroenterol hepatol. 2008;6:1315-41. 1212周周 评估原发性无应答评估原发性无应答 24周周 评估早期疗效预测因素评估早期疗效预测因素 完全病毒学应答完全病毒学应答 pcrpcr检测检测hbv dna hbv dna 阴性阴性 部分病毒学应答部分病毒学应答 hbv dna hbv

4、 dna 60 60 到到 2000 iu/2000 iu/mlml 应答不佳应答不佳(inadequate)(inadequate) hbv dna 2000 hbv dna 2000 iu/iu/mlml 继续原继续原 治疗，治疗， 每每6 6个个 月监测月监测 低基因屏障药物：低基因屏障药物： 增加另一种没有交增加另一种没有交 叉耐药的药物叉耐药的药物 加用另一种更加用另一种更 强效的药物，强效的药物， 每每3 3个月监测个月监测 高基因屏障药物：高基因屏障药物： 每每3 3个月监测一次，个月监测一次， 继续到继续到4848周以后周以后 抗病毒疗效中等：抗病毒疗效中等： 每每3 3个月监

5、测一次，个月监测一次， 直到直到4848周周 4848周若完全应答，周若完全应答， 继续治疗继续治疗 4848周若不完全应答，加用更周若不完全应答，加用更 强效且无交叉耐药的药物强效且无交叉耐药的药物 对对roadmaproadmap的评价的评价 有一定循证医学证据支撑有一定循证医学证据支撑 方向指引，减少偏差方向指引，减少偏差 比较适合于治疗乙肝经验不足的医生比较适合于治疗乙肝经验不足的医生 不同核苷类药物，抗病毒效果和耐药特征不同，改变治疗不同核苷类药物，抗病毒效果和耐药特征不同，改变治疗 方案的时间决策点不同方案的时间决策点不同 对疾病本身的复杂性考虑欠周对疾病本身的复杂性考虑欠周 依从

6、性仅仅是影响疗效的一个方面依从性仅仅是影响疗效的一个方面 肝脏基础疾病肝脏基础疾病 其他基础疾病其他基础疾病 忽视了临床思维的严谨性与灵活性的结合忽视了临床思维的严谨性与灵活性的结合 “预测预测”的效果也是不尽如人意的的效果也是不尽如人意的 ldt abstract 91. 24w24w治疗治疗hbv dnahbv dna达达300-1000cps/ml,300-1000cps/ml,后续后续 耐药率仍高耐药率仍高 liaw yf, antiviral therapy, 2009(14):13-22 11 演讲内容演讲内容 优化治疗的概念优化治疗的概念 优选治疗的概念优选治疗的概念 对初始联合

7、治疗的看法对初始联合治疗的看法 如何看待优化和优选如何看待优化和优选 2009 aasld 2009 aasld 指南指南 由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比 夫定，除非打算短期使用夫定，除非打算短期使用 推荐将推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗病毒药物作为一线抗病毒药物 2009 easl2009 easl指南指南 etvetv和和tdftdf由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变具有高基因屏障，由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变具有高基因屏障， 因此可以用于一

8、线抗病毒单药治疗方案因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案 advadv更贵，抗病毒效果差，耐药率高；更贵，抗病毒效果差，耐药率高；ldtldt强效抑制病毒，但是低耐强效抑制病毒，但是低耐 药基因屏障，耐药发生率高；药基因屏障，耐药发生率高；lamlam价廉，但是单药治疗有很高的耐价廉，但是单药治疗有很高的耐 药发生率药发生率 具有最理想耐药数据的最强效抑制病毒作用的药物，即具有最理想耐药数据的最强效抑制病毒作用的药物，即tdftdf和和etvetv应应 作为一线抗病毒药物使用作为一线抗病毒药物使用 欧美指南的欧美指南的“一线用药一线用药” 实际上就是优选，实际上就是优选， 明确的是该选什么明确的

9、是该选什么, 不该选什么不该选什么 优选治疗的起源优选治疗的起源欧美指南欧美指南 代偿期肝硬化代偿期肝硬化 aasld aasld 2009 2009 对于代偿期肝硬化患者抗病毒治疗，由于干扰素有可能加重肝衰竭导对于代偿期肝硬化患者抗病毒治疗，由于干扰素有可能加重肝衰竭导 致失代偿，因此最好给予核苷（酸）类似物，又考虑到这类患者需要致失代偿，因此最好给予核苷（酸）类似物，又考虑到这类患者需要 长期治疗，因此建议首选长期治疗，因此建议首选etvetv或或tdftdf easl easl 2009 2009 在进展期失代偿肝病，干扰素可能增加肝衰竭和肝硬化失代偿的危险，在进展期失代偿肝病，干扰素可

10、能增加肝衰竭和肝硬化失代偿的危险， 仅适用于肝功能代偿很好的患者，使用诸如仅适用于肝功能代偿很好的患者，使用诸如tdftdf或或etvetv这类强效耐药率这类强效耐药率 很低的很低的nucsnucs特别合适。由于地区政策，如果必须使用拉米夫定，那么特别合适。由于地区政策，如果必须使用拉米夫定，那么 应联合阿德福韦或替诺福韦应联合阿德福韦或替诺福韦 失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 aasld aasld 2009 2009 一经诊断成立即选用低耐药和抑制病毒能力强的核苷类药物，单用一经诊断成立即选用低耐药和抑制病毒能力强的核苷类药物，单用 etvetv或或tdftdf是合适的，如果使用是合适的，如

11、果使用lamlam或或ldtldt，应初始联合，应初始联合advadv或或tdftdf easleasl 2009 2009 抗病毒治疗比较复杂，比较紧急，应考虑肝脏移植，为防止病情加重，抗病毒治疗比较复杂，比较紧急，应考虑肝脏移植，为防止病情加重， 即使病毒量低，也要选择强效低耐药如即使病毒量低，也要选择强效低耐药如etvetv或或tdftdf这样的这样的nucsnucs抗病毒，抗病毒， 3-63-6个月抗病毒治疗后可望改善病情个月抗病毒治疗后可望改善病情 优选治疗的起源优选治疗的起源欧美指南欧美指南 中国指南也提出优选，但是通过中国指南也提出优选，但是通过“如果如果”二字表明二字表明 是有

12、条件的优选，是有条件的优选，符合中国国情符合中国国情 优选治疗的起源优选治疗的起源中国指南中国指南 优选治疗的概念优选治疗的概念个人看法个人看法 优选治疗优选治疗是在实施抗病毒治疗之前，应该对患者是在实施抗病毒治疗之前，应该对患者 的病情做充分的评估，包括年龄、的病情做充分的评估，包括年龄、hbv dna水平、水平、 血清丙氨酸转氨酶（血清丙氨酸转氨酶（alt）浓度、）浓度、hbv基因型基因型、 肝脏基础疾病、合并其他基础疾病肝脏基础疾病、合并其他基础疾病等，然后选择等，然后选择 合适的初始治疗药物合适的初始治疗药物 优选是个体化治疗的第一步，也是关键的一步优选是个体化治疗的第一步，也是关键的

13、一步 缪晓辉缪晓辉 中国实用内科杂志中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-4262011, 31(6):424-426 16 演讲内容演讲内容 优化治疗的概念优化治疗的概念 优选治疗的概念优选治疗的概念 对初始联合治疗的看法对初始联合治疗的看法 如何看待优化和优选如何看待优化和优选 优化治疗的必要性优化治疗的必要性 优化治疗包括：优化治疗包括： 基线的优化（基线的优化（dnadna、altalt） 治疗应答不佳的优化治疗应答不佳的优化 发生耐药以后的优化发生耐药以后的优化挽救治疗挽救治疗 对最初欠合理的治疗方案进行调整对最初欠合理的治疗方案进行调整 部分核苷类药治疗有效仍可在治疗中

14、调整方案部分核苷类药治疗有效仍可在治疗中调整方案 优化治疗是必须的，但是：优化治疗是必须的，但是： 18 资料和方法：资料和方法： 患者患者2727例，例，lamlam治疗治疗3 3年以上年以上，hbv dnahbv dna 2.6log cps/ml2.6log cps/ml 分为两组：一组继续分为两组：一组继续lamlam治疗，另一组换为治疗，另一组换为etvetv治疗治疗 治疗时间：治疗时间：2 2年年 观察内容：病毒学突破（观察内容：病毒学突破（vbtvbt）和肝炎突破（）和肝炎突破（breakthroughbreakthrough hepatitis hepatitis，bthbth

15、） kentaro matsuura, et al: hepatology research.2011;41:505-511 19 kentaro matsuura, et al: hepatology research.2011;41:505-511 患者流向图患者流向图 20 转换为转换为etv后后2年没有病毒学突破年没有病毒学突破 kentaro matsuura, et al: hepatology research.2011;41:505-511 21 结结 论论 lamlam治疗后治疗后3 3年，如果没有发生耐药突变，可以转换为年，如果没有发生耐药突变，可以转换为etvetv 尽管

16、有耐药突变，但是两组均没有发生肝炎突破（尽管有耐药突变，但是两组均没有发生肝炎突破（break-break- through hepatitisthrough hepatitis，bthbth） 继续继续lamlam治疗组，治疗组，2 2年后病毒学突破为年后病毒学突破为6/156/15（40%40%），转换），转换 为为etvetv组为组为0 0 即使即使lamlam治疗治疗3 3年有效，继续用药仍可发生耐药突变，路线年有效，继续用药仍可发生耐药突变，路线 图无法涵盖这一信息图无法涵盖这一信息 kentaro matsuura, et al: hepatology research.2011;

17、41:505-511 优化治疗的必要性优化治疗的必要性 优化治疗包括：优化治疗包括： 治疗应答不佳的优化治疗应答不佳的优化 发生耐药以后的优化发生耐药以后的优化挽救治疗挽救治疗 对最初欠合理的治疗方案进行调整对最初欠合理的治疗方案进行调整 部分核苷类药治疗有效仍可在治疗中调整方案部分核苷类药治疗有效仍可在治疗中调整方案 优化治疗是必须的，但是：优化治疗是必须的，但是： 1. locarnini s. hepatol int. 2008;2:147-51. 2. lai cl, et al. n engl j med, 2007;357:2576-8; 3. liaw yf, et al. ga

18、stroenterology 2009;136:486-95. 4. snow-lvdpart a, et al. aasld oct 31nov 4, 2008, san francisco, usa. oral presentation 977 hepatology 2008;48:745a. 5. d.j. tenney, et al 恩替卡韦恩替卡韦 maintains a high genetic barrier to hbv resistance through 6 years in naive patients easl 2009 annual meeting abstract

19、#20. 6. tenney et al. easl april 2226, 2009, copenhagen, denmark, oral presentation 1761. lam1 etv ldt2,3 adv1 tdf 4 第 第72周周时时hbv dna 400 copies/ml的患者可以在的患者可以在tdf的方案中增加的方案中增加ftc；因此，；因此，72周后就无法完全确定周后就无法完全确定对对tdf单药单药 治治疗疗的耐的耐药药性。性。5,6 * 耐耐药药的累的累积积概率概率; 初治初治hbeag (+) ; 初治初治 hbeag(-); n/a 无法无法获获得得 第第3年年

20、 1.2% 55% 11% 第第4年年 1.2% 71% 18% 第第2年年 1% 0% 46% 3% 25% 第第1年年 1% 0% 23% 0% 5% 第第5年年 80% 29% 1.2% 第第6年年 72 周周 1.2% 耐药发生率低，无需优化耐药发生率低，无需优化 应答不佳率高，必须优化应答不佳率高，必须优化 lampertico p. journal of hepatology, 2009(50):644-647 25 随意更改方案，不是优随意更改方案，不是优 化化 james fungus,et al: hepatology. 2011;53:1148-1153 26 研究背景研究

21、背景 james fungus,et al: hepatology. 2011;53:1148-1153 早期获得理想的病毒抑制可以降低耐药变异的危险早期获得理想的病毒抑制可以降低耐药变异的危险 etvetv强效低耐药，理论上，一旦获得病毒抑制，转换为相强效低耐药，理论上，一旦获得病毒抑制，转换为相 对弱效的对弱效的lamlam当可维持疗效当可维持疗效 由于慢性乙型肝炎需要长期治疗，从经济学角度考虑，由于慢性乙型肝炎需要长期治疗，从经济学角度考虑， “先强效后弱效先强效后弱效”是一种选择是一种选择 27 试验设计：试验设计：病人流向病人流向 james fungus,et al: hepato

22、logy. 2011;53:1148-1153 试验设计：试验设计：病人特征病人特征 转换治疗后转换治疗后4 4、1212、2424、4848、7272、9696周分别检测周分别检测hbv hbv dnadna和生化指标和生化指标 28 结果出乎意料结果出乎意料 james fungus,et al: hepatology. 2011;53:1148-1153 etv-etvetv-etv组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变 异异 etv-lametv-lam组在组在12-9612-96周之间，有周之间，有6 6例（例（6/25,34%6/25,34

23、%）发生）发生 了病毒反弹，了病毒反弹，hbv dnahbv dna水平大于最低检测限水平大于最低检测限 etv-lametv-lam组发生病毒反弹的组发生病毒反弹的6 6例中例中, ,有有3 3例检出耐例检出耐lamlam突突 变位点，变位点，2 2例为例为m204i,1m204i,1例为例为m204vm204v 结论：对结论：对etvetv的早期理想应答者转换为的早期理想应答者转换为lamlam并不并不 能减轻经济负担能减轻经济负担 再转换为恩替卡韦？再转换为恩替卡韦？ 29 耐耐lamlam之后换药，累积耐药率逐年上升之后换药，累积耐药率逐年上升 耐药发生率（耐药发生率（% %） 43

24、0 16 51%！ dj.tenney,et al. apasl 2008 abstract pl02 colonno,et al aasld 2006 挽救治疗不当，很难优化挽救治疗不当，很难优化 journal of hepatology 2010,53:449-454 lamradvretv vs lam+adv journal of hepatology 2010,53:449-454 nn=91(lamrn=91(lamr换用换用advadv后出现后出现advradvr) ) nlam+adv:41lam+adv:41例例 netv(1.0mg/d)etv(1.0mg/d)：5050

25、例例 n治疗时间：治疗时间：1212月月 nhbv dnahbv dna检测：检测：pcr(abbottpcr(abbott) (llq) (llq：15 iu/ml)15 iu/ml) hbv dna reduction (log10 cp/ml) months of treatment lam+adv （n=41） etv （n=50） p0.01 -1.491.78 -3.472.13 journal of hepatology 2010,53:449-454 结果结果 结果结果 lam+adv n=41 etv n=50 p值 hbv dna下降m6-1.261.48-3.082.16

26、0.01 m12-1.491.78-3.472.130.01 m6时无病毒学应答21(51.2%)8(16.0%)0.01 m6病毒学应答完全应答3(7.3%)7(14.0%)0.01 部分应答3(7.3%)18(36.0%) m12病毒学应答完全应答5(12.2%)11(22.0%)1.5alt1.5倍倍uln, hbv uln, hbv dna:10dna:104 410105 5cps/mlcps/ml 可以考虑可以考虑 advadv治疗治疗 优选治疗举例优选治疗举例(2)(2) 患者，患者，肝硬化失代偿期肝硬化失代偿期，伴顽固性腹水伴顽固性腹水，腹水白腹水白 蛋白量蛋白量10g/l,h

27、bv dna:105uln, hbv dna: 10alt5uln, hbv dna: 106 6cps cps /ml/ml 建议建议ifnifn 不主张首不主张首 选任何选任何nucnuc 优选治疗举例优选治疗举例(6)(6) 患者，患者，男性，男性，4040岁，岁，alt200u/l,hbv dnaalt200u/l,hbv dna：10106 6 cps/ml, cps/ml,其父亲、叔叔均在其父亲、叔叔均在5050岁左右因岁左右因hcchcc死亡死亡 建议建议ifn+ifn+ 强效强效nucnuc 优选治疗举例优选治疗举例(7)(7) 患者，患者，男男，3535岁，岁，altuln,

28、 hbv dna:10altuln, hbv dna:107 7-10-108 8cpscps /ml /ml，bmibmi：3030 首先减肥首先减肥 然后再抗然后再抗 病毒病毒 优选治疗举例优选治疗举例(8)(8) 患者，女性，患者，女性，2020岁，岁，alt10uln, alt10uln, 3 3个月内个月内hbv hbv dnadna由由10108 8cps/mlcps/ml降至降至10105 5cps/mlcps/ml 建议随访建议随访 观察观察 hbsaghbsag自发清除率：亚洲自发清除率：亚洲0.12-2.38%0.12-2.38% chia-ming chu，yun-fan

29、 liaw antiviral therapy,2010;15:133-143 优选治疗举例优选治疗举例(8)(8) 患者，女性，患者，女性，2020岁，岁，alt10uln, 3alt10uln, 3个月内个月内hbv hbv dnadna由由10108 8cps/mlcps/ml降至降至10105 5cps/mlcps/ml 建议随访建议随访 观察观察 “不选不选”才是才是“优选优选”？ 53 演讲内容演讲内容 优化治疗的概念优化治疗的概念 优选治疗的概念优选治疗的概念 对初始联合治疗的看法对初始联合治疗的看法 如何看待优化和优选如何看待优化和优选 关于初始联合治疗关于初始联合治疗 初始联

30、合治疗是初始联合治疗是优化治疗优化治疗吗？吗？ 初始联合治疗是初始联合治疗是优选治疗优选治疗吗？吗？ lam+advlam+adv初始联合初始联合 vs.vs. lamlam单药治疗单药治疗 hbeaghbeag(+)(+)患者患者 患者患者基线特征基线特征 基线基线lam+placlam+plac n=57n=57 lam+adv lam+adv n=54n=54 年龄年龄3636（18-7918-79）3333（18-6318-63） 男性（男性（% %）4242（74%74%）4545（83%83%） 白种人白种人2121（37%37%）1717（31%31%） 亚洲人亚洲人3535（6

31、1%61%）3636（67%67%） hbeaghbeag（+ +）5454（95%95%）5252（96%96%） hbv dna log hbv dna log copies/mlcopies/ml 9.179.17（4.4-11.14.4-11.1）8.878.87（6.5-116.5-11） altalt 255* *ulnuln17/56(30%)17/56(30%)12/53(23%)12/53(23%) sung et al. journal of hepatology 48(2008)728-735 治疗治疗104104周，周，lam+advlam+adv组的血清学应答组的血清

32、学应答 不优于不优于lam+placlam+plac组组 lam+plac n=57 lam+adv n=54 基线基线hbv dna log copies/ml 9.17(4.4-11.1)8.87(6.5-11.0) 104 copies/ml 52周周20/56(52%)31/53(58%) 104周周14/56(25%)23/53(43%) 200 copies/ml 52周周23/56(41%)21/53(40%) 104周周8/56(14%)14/53(26%) hbeag 消失消失 52周周12/54(22%)6/52(12%) 104周周13/54(24%)10/52(19%)

33、 hbeag 血清学转换血清学转换 52周周9/54(17%)5/52(10%) 104周周11/54(20%)7/52(13%) lam+advlam+adv初始联合治疗初始联合治疗104104周周ymddymdd变异率变异率 仍高达仍高达15%15% ymddymdd变异变异lam+placlam+plac n=57n=57 lam+advlam+adv n=54n=54 5252周周10/51(20%)10/51(20%)5/58(9%)5/58(9%) 104104周周15/35(43%)15/35(43%)6/41(15%)6/41(15%) 治疗治疗104周结果显示：拉米夫定周结果

34、显示：拉米夫定+阿德福韦联合治疗不能完全防止对拉米夫定耐药阿德福韦联合治疗不能完全防止对拉米夫定耐药 sung et al. journal of hepatology 48(2008)728-735 1. locarnini s. hepatol int. 2008;2:147-51. 2. lai cl, et al. n engl j med, 2007;357:2576-8; 3. liaw yf, et al. gastroenterology 2009;136:486-95. 4. snow-lvdpart a, et al. aasld oct 31nov 4, 2008, sa

35、n francisco, usa. oral presentation 977 hepatology 2008;48:745a. 5. d.j. tenney, et al 恩替卡韦恩替卡韦 maintains a high genetic barrier to hbv resistance through 6 years in naive patients easl 2009 annual meeting abstract #20. 6. tenney et al. easl april 2226, 2009, copenhagen, denmark, oral presentation 1761. lam1 etv ldt2,3 adv1 tdf 4 第 第72周周