（推荐）膜性肾病血栓栓塞与抗凝-终稿

1、膜性肾病血栓栓塞并发症膜性肾病血栓栓塞并发症 及抗凝治疗及抗凝治疗 内容提要内容提要 o 膜性肾病血栓栓塞并发症的流行病学膜性肾病血栓栓塞并发症的流行病学 o 抗凝治疗的主要药物抗凝治疗的主要药物 o 抗凝治疗的方法抗凝治疗的方法 p静脉血栓栓塞症（静脉血栓栓塞症（VTEVTE）包括）包括 深静脉血栓（深静脉血栓（DVTDVT）、肺栓塞）、肺栓塞 （PEPE） p在医院所有死亡病例中，在医院所有死亡病例中，VTEVTE 约占约占10%10%，致死性，致死性PEPE在死亡前在死亡前 确诊不到确诊不到50%50% p是继急性冠脉综合征与脑卒是继急性冠脉综合征与脑卒 中之后的第三大心血管疾病中之后的

2、第三大心血管疾病 静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症 高凝状态高凝状态 恶性肿瘤恶性肿瘤 妊娠和围产期妊娠和围产期 雌激素治疗雌激素治疗 创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术 炎性肠道疾病炎性肠道疾病 肾病综合征肾病综合征 脓毒血症脓毒血症 易栓症易栓症 血管壁损伤血管壁损伤 创伤或手术创伤或手术 静脉穿刺术静脉穿刺术 化学刺激化学刺激 心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术 动脉粥样硬化症动脉粥样硬化症 留置导管留置导管 循环淤滞循环淤滞 房颤房颤 左心室功能障碍左心室功能障碍 活动受限活动受限或瘫痪或瘫痪 静脉机能不全或静脉曲张静脉机能不全或静脉曲张 肿瘤、

3、肥胖或妊娠造成的肿瘤、肥胖或妊娠造成的 静脉闭塞静脉闭塞 维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异 常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用 VTE发生的危险因素发生的危险因素 膜性肾病与静脉血栓栓塞症膜性肾病与静脉血栓栓塞症 o 静脉血栓栓塞症是膜性肾病常见的并发症静脉血栓栓塞症是膜性肾病常见的并发症 o 主要累及主要累及肾静脉肾静脉和肺动脉和肺动脉 肾静脉肾静脉 29%29%60%60% 下肢深静脉下肢深静脉101020%20% 肺

4、动脉肺动脉 15%15%25%25% 膜性肾病静脉血栓栓塞症的发生率膜性肾病静脉血栓栓塞症的发生率 Study MN （%） MPGN （%） MCD （%） FSGS （%） Other （%） Overall （%） Llach（1980）6969（29.029.0） 2727（22.222.2） 1010（20.020.0） 4 4（25.025.0） 4141（9.89.8） 151151（21.921.9） Chugh（1981）7 7（42.942.9）5 5（20.020.0） 1919（26.326.3） 5 5（0 0）8 8（25.025.0） 4444（25.025.0）

5、 Velasquez（1988）5 5（60.060.0）1010（40.040.0） 0 0 （0 0）7 7（28.628.6） 4 4（50.050.0） 2626（42.342.3） Wagoner（1983） 2727（51.951.9） 0 0 （0 0）0 0 （0 0）0 0 （0 0）0 0 （0 0）2727（51.951.9） Overall108108（37.037.0）4 4（ 26.226.2） 2929（24.124.1） 1616（18.818.8）5353（15.115.1）269269（27.927.9） Singhal et al, Thrombosis

6、Research (2006) 118, 397407 p回顾分析回顾分析898例患者例患者 p65例（例（7.2%）有血栓事件）有血栓事件 p血清白蛋白水平低于血清白蛋白水平低于2.8g/dl为独立危险因素为独立危险因素 Clin J Am Soc Nephrol 7: 4351, 2012 多数血栓事件发生在起病后前多数血栓事件发生在起病后前3个月个月 Clin J Am Soc Nephrol 7: 4351, 2012 血清白蛋白水平是独立危险因素血清白蛋白水平是独立危险因素 o 回顾分析回顾分析1313例患者例患者 o 395例例MN，370例例FSGS，548例例IgA肾病肾病 o

7、 结果发现结果发现MN是静脉血栓栓塞症的独立危险因素是静脉血栓栓塞症的独立危险因素 不同病理类型肾病不同病理类型肾病VTE发生率发生率 Kidney International (2012) 81, 190195 随访中不同病理类型肾病随访中不同病理类型肾病VTE发生发生 Kidney International (2012) 81, 190195 前瞻性研究前瞻性研究 S.-J. Li et al. / Thrombosis Research，2012 膜性肾病静脉血栓前瞻性研究膜性肾病静脉血栓前瞻性研究 o 100例膜性肾病例膜性肾病 o 临床表现为肾病综合征临床表现为肾病综合征 o CT

8、血管成像血管成像 膜性肾病血栓栓塞发生率及部位膜性肾病血栓栓塞发生率及部位 血栓部位血栓部位发生率（发生率（% %） 肾静脉肾静脉33 下腔静脉下腔静脉19 生殖静脉生殖静脉5 髂静脉髂静脉2 腘腘静脉静脉2 肺动脉栓塞肺动脉栓塞17 合计合计36 15 16 双侧肾静脉双侧肾静脉+ +下腔静脉血栓下腔静脉血栓 两组患者临床特征比较两组患者临床特征比较 项目项目 血栓组血栓组 （n=36n=36） 无血栓组无血栓组 （n=64n=64） P P值值 男男/ /女女31/531/549/1549/150.2520.252 年龄年龄( (岁岁) )35.135.114.914.940.840.81

9、8.118.10.0920.092 病程病程( (月月) )3.5(0.25,30)3.5(0.25,30)4(0.17,36)4(0.17,36)1.0001.000 左肾左肾(mm)(mm)11511512.112.11121129.149.140.2250.225 右肾右肾(mm)(mm)1111119.259.251091097.417.410.5020.502 尿蛋白定量尿蛋白定量(g/d)(g/d)8.108.103.843.846.576.572.542.540.0190.019 尿尿NAG(u/g.cr)NAG(u/g.cr)51.251.243.243.259.659.637

10、.537.50.3090.309 尿尿RBP(mg/L)RBP(mg/L)0.78(0.1,104)0.78(0.1,104)0.87(0.1,48.5)0.87(0.1,48.5)0.7010.701 尿红细胞尿红细胞( (万万/ml)/ml)8.5(1,1070)8.5(1,1070)21.5(1,392)21.5(1,392)0.2260.226 血白蛋白血白蛋白(g/L)(g/L)22.622.63.133.1323.723.72.782.780.0920.092 血肌酐血肌酐(mg/L)(mg/L)0.88(0.31,1.71)0.88(0.31,1.71)0.85(0.48,1.3

11、4)0.85(0.48,1.34)0.5170.517 胆固醇胆固醇(mmol/L)(mmol/L)10.110.12.512.519.199.192.762.760.1080.108 17 凝血相关指标比较凝血相关指标比较 血栓组血栓组 （n=36n=36） 无血栓组无血栓组 （n=64n=64） P P值值 血红蛋白血红蛋白(g/L)(g/L)12.312.31.971.9712.812.82.112.110.3120.312 血小板血小板( (万万/mm/mm3 3) )20.320.38.048.0424.424.48.828.820.0250.025 PT(s)PT(s)10.4(9

12、.4,15.8)10.4(9.4,15.8)10.4(8.5,13.1)10.4(8.5,13.1)0.7920.792 APTT(s)APTT(s)25.425.47.007.0025.825.85.185.180.7360.736 APTTAPTT缩短缩短(%)(%)8 8（23.523.5）1111（11.711.7）0.5960.596 FBG(mg/dl)FBG(mg/dl)40640610310344144175.475.40.0930.093 AT-AT-降低降低(%)(%)1818（60.060.0）2121（53.853.8）0.6090.609 D-D-二聚体阳性二聚体阳性

13、(%)(%)3434（94.494.4）1515（23.423.4）0.0000.000 18 D-D-二聚体诊断价值二聚体诊断价值 o 阳性预测值阳性预测值 (PPV) l 69.4% o 阴性预测值阴性预测值 (NPV) l 96.1% 19 膜性肾病血栓栓塞高危因素膜性肾病血栓栓塞高危因素 o 肾病综合征肾病综合征8 8周周不缓解不缓解, ,持续大量蛋白尿持续大量蛋白尿 o 严重低蛋白血症严重低蛋白血症, ,血清白蛋白血清白蛋白20g/L20g/L。 o D-二聚体二聚体阳性阳性 膜性肾病血栓栓塞症的诊断膜性肾病血栓栓塞症的诊断 o D-二聚体二聚体 o 下肢静脉压迫性超声检查下肢静脉压

14、迫性超声检查 o CT肾静脉与肺动脉成像肾静脉与肺动脉成像 低危低危 D-二聚体检测二聚体检测 正常正常 高度怀疑高度怀疑 CT肾静脉肺动脉造影血管超声肾静脉肺动脉造影血管超声 明确诊断明确诊断 升高升高 继续评估继续评估 休克休克 低血压低血压 治疗治疗 否否是是 临床可疑血栓栓塞临床可疑血栓栓塞 高危高危 危险度评估危险度评估 血流动力学血流动力学 稳定稳定 心脏超声心脏超声 右心功能障碍右心功能障碍 抗凝药物抗凝药物 抗凝药物的发展简史抗凝药物的发展简史 有效、安全、方便有效、安全、方便 1930s 1940s 1980s 1990s 2000s 普通肝素: 多个作用靶点，注射 VKAs

15、: 多个作用靶点，口服 LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射 直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射 间接Xa因子抑制剂: 双靶点，注射 直接Xa因子抑制剂 单个靶点，口服现在现在 肝素肝素 o 肝素是一种硫酸化的糖胺聚糖混合物；分子肝素是一种硫酸化的糖胺聚糖混合物；分子 量为量为 3 315 kD15 kD o 通过增加通过增加ATAT与凝血酶的亲和力而发挥抗凝与凝血酶的亲和力而发挥抗凝 作用作用 o 对对XaXa因子和因子和IIaIIa因子的作用强度比为因子的作用强度比为1 1：1 1 o 静脉使用，静脉使用，起效快，可完全被鱼精蛋白中和起效快，可完全被鱼精蛋白中和 o 目前它仍是体外循

16、环抗凝的首选目前它仍是体外循环抗凝的首选 o 通过非肾脏途径代谢，肾功能不全相对安全通过非肾脏途径代谢，肾功能不全相对安全 普通肝素抗凝机制普通肝素抗凝机制 外源性凝血外源性凝血途径途径 肝素肝素 内源性凝血途径内源性凝血途径 27 普通肝素普通肝素 华法令华法令 o 华法令是香豆素的衍生物，华法令是香豆素的衍生物， 通过干扰肝脏合成通过干扰肝脏合成 依赖于维生素依赖于维生素 K K 的凝血因子的凝血因子( II( II， VII VII，IXIX， X) X) 从而抑制血液凝固从而抑制血液凝固 o 目前仍是目前仍是VTE VTE 一级和二级预防的标准治疗药物，一级和二级预防的标准治疗药物，

17、是临床应用最多的口服抗凝药是临床应用最多的口服抗凝药 o 治疗窗窄，剂量反应关系无法预测；与多种食治疗窗窄，剂量反应关系无法预测；与多种食 物及药物存在相互作用；明显影响其疗效及不物及药物存在相互作用；明显影响其疗效及不 良反应良反应 o 需频繁监测凝血功能；造成患者依从性差；并需频繁监测凝血功能；造成患者依从性差；并 增加了患者的经济负担增加了患者的经济负担 Antagonism of Vitamin K 华法令作用机制华法令作用机制 华法令抗凝机制华法令抗凝机制 外源性凝血外源性凝血途径途径 内源性凝血途径内源性凝血途径 华法林华法林 低分子肝素 o 低分子肝素低分子肝素 (LMWH) (

18、LMWH)是肝素裂解出来的小片段，是肝素裂解出来的小片段， 平均分子量为平均分子量为 4 45 kD5 kD o 抗凝效果相对稳定，且对抗抗凝效果相对稳定，且对抗XaXa选择性增高，选择性增高， 而对而对 IIa IIa作用降低作用降低, , 分子量大，对分子量大，对IIaIIa活性越活性越 强（达肝素为强（达肝素为100100：4040） o 治疗时一般不需实验室监控治疗时一般不需实验室监控 低分子肝素抗凝机制低分子肝素抗凝机制 外源性凝血外源性凝血途径途径 LMWHLMWH 内源性凝血途径内源性凝血途径 普通肝素普通肝素 平均分子量平均分子量15000d 有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗I

19、Ia活性活性 低分子肝素低分子肝素 平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性 (抗抗Xa：抗：抗IIa=24:1) 抗凝机制抗凝机制 肾功能不全患者肾功能不全患者LMWHLMWH的剂量调整的剂量调整 o 个体化地平衡抗凝与出血个体化地平衡抗凝与出血 o eGFR: 90 eGFR: 90 正常正常 60-9060-90 严密观察严密观察 30-6030-60 75%75% 30 50% 30 50% o 年龄大于年龄大于7575岁岁 75%75% 36 低分子肝素低分子肝素 新型抗凝药物新型抗凝药物 o IIaIIa因子及抑制剂因子及抑制剂 水蛭素类水蛭素类

20、 阿加曲班阿加曲班 达比加群达比加群 o XaXa因子及其抑制剂因子及其抑制剂 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 利伐沙班利伐沙班 阿哌沙班阿哌沙班 直接直接IIa抑制剂抑制剂 达比加群达比加群 Dabigatran Xa IIa TF/VIIa XIX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原 阿加曲班阿加曲班 Argatroban 阿加曲班阿加曲班 o 可逆的凝血酶直接抑制剂可逆的凝血酶直接抑制剂 o 静脉注射静脉注射 o 肝脏代谢肝脏代谢 o 适用于肾功能不全和肝素诱导的血小板减少适用于肾功能不全和肝素诱导的血小板减少 症症 达比加群与依诺肝素相比达比加群与依诺肝素相比

21、预防预防VTE的疗效及安全性均相似的疗效及安全性均相似 依诺肝素方案依诺肝素方案 达比加群达比加群 (220 mg) (95% CI) 总总VTE , %20.321.3 1.05 (0.871.26) 重大重大VTE, % 3.3 3.0 0.94 (0.611.44) 大出血大出血, % 1.4 1.4 0.94 (0.511.75) Thromb Haemost 2009;101:7785. XaXa因子理想的作用靶点因子理想的作用靶点 o Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而因子）的产生，而 不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功不会

22、影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功 能。能。 o 一分子一分子Xa因子会催化产生因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上分子的凝血酶。理论上 讲，抑制讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。 o Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗因子抑制剂有更宽的治疗窗,直接直接Xa抑制剂更易控制抑制剂更易控制 在合适的剂量范围内。在合适的剂量范围内。 磺达肝癸钠磺达肝癸钠抗凝机制抗凝机制 外源性凝血外源性凝血途径途径 戊糖戊糖 内源性凝血途径内源性凝血途径 普通肝素普通肝素 平均分子量平均分子量15000d 有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性活性 低

23、分子肝素低分子肝素 平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 分子量分子量1728d 只有抗只有抗Xa活性活性 磺达肝癸钠作用机制示意图磺达肝癸钠作用机制示意图 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 o 借助抗凝血酶间接抑制借助抗凝血酶间接抑制XaXa因子因子 仅抑制游离的仅抑制游离的XaXa因子因子 o 皮下注射皮下注射, ,无需进行凝血功能监测无需进行凝血功能监测 o 与依诺肝素相比：与依诺肝素相比： l 磺达肝癸钠预防骨科大手术后磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTEVTE的疗效优于依诺肝素的疗效优于依诺肝素 或与依诺肝素相当或与依诺肝素相当 l 可能

24、增加出血风险可能增加出血风险 p 在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要 高于依诺肝素组高于依诺肝素组 . . Drugs 2004;64(14):1575-1596. 利伐沙班利伐沙班 o 特异性、竞争性直接抑制 Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓 形成 o 抑制游离的、纤维蛋白结 合的Xa因子以及凝血酶原 酶复合物的Xa因子 o 对血小板聚集无直接作用 ，不会影响止血过程 Xa因子与利伐沙班的复合物因子与利伐沙班的复合物 Xa IIa TF/VIIa XIX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原 利伐沙班利伐沙

25、班直接直接Xa因子因子抑制剂抑制剂 利伐沙班利伐沙班 Rivaroxaban 治疗研究治疗研究 研究方案研究方案 结果结果 研究方案研究方案 结果结果 结论结论 o 急性急性DVTDVT治疗研究：利伐沙班疗效不低于依治疗研究：利伐沙班疗效不低于依 诺肝素华法令诺肝素华法令 o 继续治疗研究：利伐沙班明显优于安慰剂继续治疗研究：利伐沙班明显优于安慰剂 o 利伐沙班为静脉血栓形成的短期和持续治疗利伐沙班为静脉血栓形成的短期和持续治疗 提供了一种简便的单一药物治疗方法，提供了一种简便的单一药物治疗方法， 并并 可能改善抗凝治疗的获益可能改善抗凝治疗的获益/ /风险比风险比 无需注射，口服无需注射，口服 不受食物影响不受食物影响 无需常规凝血功能监测无需常规凝血功能监测 起效快起效快 （给药（给药2-4小时血药浓度达峰）小时血药浓度达峰） 特点特点 利伐沙班利伐沙班 无需调整剂量无需调整剂量 10mg，一日一次，一日一次 生物利用度高生物利用度高 （10mg, 80- 100%) 预防预防TKR或或THR术后术后VTE的的 疗效显著优于依诺肝素疗效显著优于依诺肝素 安全性与依诺肝素相当安全性与依诺肝素相当 理想抗凝药物的特点理想抗凝药物的特点 o 口服口服 o