我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状

1、 自然界微生物 抗生素（抗生物质） 杀灭其他 微 生 物 抑制自 身的功 能活动 耐受和抵 御外来抗 生物质侵 入的能力 产生具有 人类发现抗生素-化疗制剂 微生物 改变生物合成功能， 加强防御能力 细菌、真菌、病毒等微生物对抗生素等 化疗药物产生耐药性的主要原因 新抗生素 对付 耐药 致病菌 进一步 耐药 多重 耐药菌 临床常见的革兰氏阳性致病球菌主 要包括：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球 菌、凝固酶阴性葡萄球菌、溶血性链球 菌、肺炎球菌和肠球菌属等。 排序菌种分离株数百分比（%） 1大肠埃希菌572314.2 2绿脓假单胞菌414910.3 3肺炎克雷伯菌33028.2 4金黄色葡萄球菌329

2、98.2 5表皮葡萄球菌23495.8 6凝固酶阴性葡萄球菌19274.8 7鲍曼不动杆菌16974.2 8粪肠球菌15793.9 9阴沟肠杆菌13893.4 10嗜麦芽窄食单胞菌7591.9 2002年国家细菌耐药性监测网临床 主要分离菌种构成比 年份G-杆菌G+球菌其他细菌合计 199945(57.69) 25(32.05)8(10.26)78(6.56) 200042(52.50)24(30.00)14(17.50)80(6.73) 200160(48.00)56(44.80)9(7.20)125(10.51) 2002112(30.94)217(59.94)33(9.12)362(30

3、.45) 2003169(31.07)326(59.93)49(9.00)544(45.75) 合计428(36.00)648(54.50)113(9.5)1189(100.00) 5年中G+球菌检出菌株的构成比逐年上升（株，%） 2164例新生儿肺炎需氧菌的分布及耐药性分析 龙灿 李先斌 黄彩芝等(湖南省儿童医院)。中国感染控制杂志，2004，3（4）：345347转334 2002年国家细菌耐药性监测 具有重要临床意义的多重耐药球菌 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA） 甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE） 甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS） 青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）

4、万古霉素耐药肠球菌（VRE） 自从60年代出现对甲氧西林耐药金葡菌（MRSA） 以来，现在实际上MRSA早已不是单纯对甲氧西林 （Methicillin）耐药的问题了，MRSA是一种多重耐药 菌株，它对头孢菌素、四环素类、氯霉素、红霉素、 克林霉素、庆大霉素和氟喹诺酮类的耐药率高达60- 80%以上。 而且，MRSA近来在国内外一些大医院的临床分 离金葡菌中所占比例呈迅速上升趋势，特别是在院内 感染病人中MRSA高达80%以上。 第四军医大学西京医院临床分离42株MRSA对下 列抗菌药物的耐药率分别为： 青霉素100.0% 红霉素95.2% 奈替米星42.9% 头孢哌酮/舒巴坦61.9% 庆大

5、霉素85.7% 克林霉素85.7% 左氧氟沙星85.7% 氨苄西林/舒巴坦85.7% 万古霉素0.0%。 摘自徐修礼等. 中国抗生素杂志，2004，29（3）；151153 日本1999年报道院内金葡菌感染MRSA 占 60%80%。 我国各地报道MRSA发生率也波动在 20%80%之间。 据 - （引自李家泰，中华医学杂志2003.3（5） .上海中山医院 1993年6月1994年7月 临床分离金葡菌中MRSA占77.9% （134/172），其中80.6%（108/134）为 HAI。 - （引自：中华医院感染学杂志 1996，6（2）：114116 .天津市第一中心医院临床分离金葡菌中

6、MRSA占70.8%。 - （引自：世界感染学杂志 2003，（1）：4748 .广东省人民医院临床分离金葡菌中MRSA占 71.88%。 - （引自：中华医院感染学杂志 2002.12 （7）：549550） 天津第四医院烧伤病房从临床分离 的金葡菌中MRSA占83%。 - （引自：中华流行病杂志，1997，18（3-A）254-257） 美国1975年MRSA发生率为2.4%， 到1996年上升为35%。特别是院内感染， 金葡菌引起 的院内感染MRSA占着很高 的比例。 海军总医院1996-1999年临床分离金葡 菌中MRSA占54.4%（192/353），检出率 从1996年的48.9%

7、上升到1999年的58.3%。 - （引自海军总医院学报2000，13（4）239-242） 20002002年耐药菌株分离率比较 （哈尔滨医科大学第一临床医学院） 路娟等, 临床细菌分布及耐药监测.中国抗生素杂志, 2004, 29(3):149150 MRSA 大肠埃希氏菌 (ESBLS) 克雷伯氏菌属细菌 (ESBLS) 2000年 菌株数275/41588/349106/300 百分率(%)662535 2001年 菌株数346/48076/300108/268 百分率(%)722540 2002年 菌株数275/353165/404172/308 百分率(%)784156 据 199

8、92000年北京和河北地区临床分离 金葡菌中MRSA分别为： 北京地区59.2%（161/272）， 河北地区39.9%（105/263）。 -（引自：马越，中国临床药理学杂志2002，18（3）185-187） 摘自抗菌药物临床应用指导原则 （以下简称指导原则）第3335页 医院获得性肺炎、肺脓肿和脓胸的 病原治疗 甲氧西林耐药的金葡菌感染： 宜选：万古霉素或去甲万古霉素 可选：磷霉素，利福平，SMZ 与万古霉素或去甲万古霉素 联合，不宜单用！ 治疗MRSA感染的新型抗菌药 链阳性菌素类： 喹宁始霉素（Quinupristin/Dalfopritin）法国朗 纳-普兰公司，1999年英国上市

9、。 恶唑烷酮类： 利奈唑烷（Linezolid）法玛西亚公司，2000年美 国上市。 我国医院临床分离的凝固酶阳性葡萄球菌 （CNSCNS），特别是表皮葡萄球菌（SESE）的耐药性 也很严重。 中国地区1313家医院20002000年7 7月1 1日20012001年6 6 月3030日年度内分离的表皮葡萄球菌（SESE） 中，MRSEMRSE占33.8%33.8%（51/15151/151）。 -（引自：李家泰中华医学杂志 2003.83（5）365-374） 武汉同济医学院附属同济医院19971997年1212月-1999-1999年 1212月两年间从临床分离出的353353株凝固酶阳葡

10、萄球 菌（CNSCNS）中MRCNSMRCNS占66.8%66.8%（256/353256/353）. . - （引自：江西医学检查 2002，20（4）：27-228） 广东省人民医院临床分离的CNSCNS中MRCNSMRCNS占86.99%86.99%。 - （引自：中华医院感染学杂志 2002，12（7）：549-550） 解放军总医院1995199519991999年临床分离的CNSCNS中， MRCNSMRCNS从67.3%67.3%增至74.2%74.2%。 成都市第二人民医院19991999年-2001-2001年临 床分离的CNSCNS中MRCNSMRCNS占62%62%。 -

11、 （引自：中国全科医学研究，2002，3（2）：34） 天津市第一中心医院重症监护病房（ ICUICU）临床分离的CNSCNS中，MRCNSMRCNS占83.8%83.8%。 - （引自：中华综合医学， 2002，3（4）；359-360） 肠球菌属的耐药现状 据国家细菌耐药性检测中心的分析资料显示，我国 肠球菌耐药性比较严重。除对某些抗菌药固有耐药外， 对常规选用药物如氨苄西林和庆大霉素表现出高度耐药， 而耐药率分别为59.8%和63.3%，甚至出现对万古霉素耐 药的肠球菌（VRE），分离率为3.8%。 - （引自：世界感染杂志 2001.1（4）：303-306） 2002年国家细菌耐药性

12、监测 上海中山医院对临床分离的769株肠球菌进行了耐药性 分析，结果显示：肠球菌对下列抗菌药物的耐药率分别 为：庆大霉素95.8%、林可霉素94.4%、复方新诺明92.2%、 苯唑西林85.2%、环丙沙星52.7%、利副平61.4%、头孢曲 松68.0%、红霉素68.8%、青霉素23.2%、氨苄西林17.6%、 万古霉素3.0%。 -（引自：中华医院感染学杂志，2000，10（5）；327-329） 湖北地区11间医院1998年10月1999年9月间 临床分离肠球菌中，庆大霉素高耐药株占 47.3%，链霉素高耐药株占56.0%，耐万古霉素 肠球菌（VRE）分离率为5.3%。 -（引自：临床检验

13、杂志 2000 . 18（4）.225226） 19932001年院内肺部感染分离的肠球菌对临 床常用抗生素的耐药率（%） 抗生素 青霉素 氨苄西林 万古霉素 庆大霉素 阿米卡星 氧氟沙星 环丙沙星 氨苄西林 / 舒巴坦 亚胺培南 粪肠球菌21.418.57.184.375.762.958.614.312.9 屎肠球菌81.066.733.390.585.781.085.761.957.1 鸟肠球菌35.429.112.585.477.166.764.627.121.8 中国抗生素杂志，2003，28（4）：246248 注：12例VREF感染病例死亡11例，其他的病死率为70%。 2002年

14、国家细菌耐药性监测 耐药机理复杂： 细菌的泵出系统 - -内酰胺酶的产生 细菌生物膜的形成 靶位蛋白的改变（MRSA)MRSA) （研究较多的是靶位蛋白的改变） 已经证实MRSA对-内酰胺类抗生素产生耐药的主 要机制是由于金黄色葡萄球菌内膜上诱导产生了一种 特殊的青霉素结合蛋白PBP-2a。赋予MRSA耐药性的遗 传决定子称为mec。PBP-2a由mecA基因编码产生。所 以，mecA基因是PBP-2a的编码基因（coding gene）,也 称为PBP-2a的结构基因（structure gene）,是 的主要耐药因子。 MRSA对-内酰胺类抗生素的高度耐药性有同 质性（homogeneou

15、sly）或异质性（heterogeneously） 耐药的区别。同质性耐药的菌株表现为所有细胞均 高度耐药，呈单一群体。异质性耐药则这种耐药菌 株的同一群体中包括两个或两个以上耐药程度不同 的亚群，仅有极少数细胞（1010-4 -4 - -10 10-7 -7）对抗生素高 度耐药，大部分细胞则表现为低度耐药。降低培养 温度（37303730摄氏度）或改变培养条件，可能使高 度耐药细胞增加。据报道，绝大部分MRSAMRSA菌株是异 质性耐药表达的菌株。 糖肽类抗生素通过与细菌细胞壁以D-Ala-D-Ala为末 端的肽聚糖前体小肽特异性结合,抑制细菌细胞壁肽聚 糖的延伸或/和交联,从而阻遏细胞壁的

16、合成,最终导致细 菌细胞死亡。糖肽类抗生素对几乎所有的革兰氏阳性 菌具有活性,在临床上用于严重的革兰氏阳性菌感染的 治疗,代表着对付这类难治性疾病的最后防线。 从已有的研究发现,肠球菌的糖肽耐药 表现型有5种,即VanA、VanB、VanC、VanD和 VanE型,前2种较多见, 为诱导性耐药表 型,VanA型菌株对万古霉素和替考拉宁都具 有高水平耐药性,VanB型菌株对万古霉素具 有水平各异的耐药性且保持对替考拉宁的 敏感性。 由于肠球菌所携带的耐药基因有可能传播入其他细 菌，包括其他肠球菌或其他种属的细菌（革兰阳性 球菌），造成耐药的传播和转移。 20022002年美国CDCCDC已公布带

17、有VanAVanA基因的耐万古霉素 的金葡菌(VRSA)(VRSA)，已报告两例, , 向全世界敲起了警 钟，意味着治疗的困难。 合理使用抗菌药治疗细菌感染的基本 原则： 努力做到“安全有效”，在安全的 前提下确保及时有效控制感染。 分析可能致病菌并根据其敏感度选药； 了解近年临床分离致病菌对抗生素耐药性 变化情况是合理选择抗生素的重要依据； 熟悉抗生素的抗菌作用与药理作用特点。 合理使用抗菌药治疗细菌感染 的基本方法： 以上流行病学资料提示， MRSA和VRE已经成 为当今最重要的医院内感染病原菌，VRE和MRSA引 起的感染已是临床上十分严重的问题。VRE引起的全 身感染（包括败血症、心内

18、膜炎）在治疗上非常困难， 病死率非常高。随着万古霉素等糖肽类抗生素临床应 用的不断扩大，VRE必定会不断增多。专家呼吁：必 须严格控制糖肽类抗生素的使用，以延缓万古霉素耐 药性的产生。 急 需： 用于治疗耐药 球菌感染，安 全有效的一线 药物！ 开发全新化学药物 远水难解近渴！ 治疗成本太高！ 广州白云山制药股份有限公司作为一个抗 生素专业化生产企业，瞄准了这个临床上亟待 解决的问题，并在九十年代初期就投入大量的 科技力量进行了研究开发，根据细菌耐药的基 本原因，改变思路，经过广泛的论证终于找到 了一个沉睡了十多年的、具有国际国内独创先 进性、目前唯一由我国自行研制并首先应用于 临床的新型头孢

19、菌素头孢硫脒。 注射用头孢硫脒的成功开发，填 补了我国自行开发研制头孢菌素制剂应 用于临床的空白，使此项具有国际独创 先进性的科研成果转化为生产力。 四年多来，先后在全国二十多家大中型医院进 行应用仙力素治疗20002000多例各种感染性疾病的临床 研究，证明了仙力素在临床上用于治疗各种革兰氏阳 性球菌（包括耐药球菌）感染具有良好的临床疗效， 临床总有效率高达93.61%93.61%，与临床上其它常用抗菌 药相比，具有抗菌谱广，抗革兰氏阳性球菌（特别是 金葡菌、表皮葡萄球菌和肠球菌）作用强，血药浓度 高，体内分布广，临床疗效确切，不良反应小等特点。 仙力素已成为目前临床上治疗各种革兰氏阳性球菌

20、感 染的一线首选药物。 治疗革兰氏阳性球菌感染 首选药物！ 本品对革兰氏阳性球菌及部分阴性杆菌 均有良好的抗菌活性。本品对金葡菌有较强 的抗菌作用，对青霉素敏感菌株其MICMIC90 90仅为 0.25mg/L 0.25mg/L ，对甲氧西林耐药菌株其MICMIC90 90为 16mg/L 16mg/L 。 本品对肠球菌属有较好的作用，是目前 临床常用头孢菌素类抗生素中作用最强的， 其平均最低抑菌浓度仅为1.8mg/L1.8mg/L，敏感率达 到86%86%。 本品对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄 球菌、肠球菌、草绿色链球菌、溶血性 链球菌、非溶血性链球菌、肺炎球菌、 流感杆菌、伤寒杆菌和卡他布兰汉

21、氏菌 均有良好的抗菌作用。 本品为强杀菌剂，主要作用于细菌 的中隔细胞壁。 王睿1 裴斐1 柴栋1 方翼1 王辰允2 王春3 （ 解放军总医院临床药理研究室，北京100853) 头孢硫脒与6 6种抗菌药物对革 兰阳性球菌的联合药敏研究 头孢硫脒与万古霉素、奈替米星、阿米卡星、 环丙沙星、左氧沙星、加替沙星联合应用后，对 于临床分离的革兰阳性球菌，包括金黄色葡萄球 菌（SA）、表皮葡萄球菌(SE)和粪肠球菌(Ef)的 MIC50显著降低。FIC指数分布：FIC0.5（协同 作用）占60%90%；0.5FIC1（相加作用）占 10%33.3%；12（拮抗作用）为0。 结果表明6种抗菌药物与头孢硫脒

22、联合用药后， 对革兰阳性球菌基本表现为协同作用和相加作用， 并以协同作用为主，无关作用较少，无拮抗作用。 头孢硫脒与六种药物联合应用对 金葡菌的协同作用构成比（%） 83 90 78 90 85 78 020406080100 万古霉素万古霉素 奈替米星奈替米星 阿米卡星阿米卡星 环丙沙星环丙沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 加替沙星加替沙星 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 120120 0.0630.0630.1250.1250.250.250.50.51 12 24 48 8161632326464 浓度(mg/L)浓度(mg/L) 累累 积积 抑抑 菌菌 率率 %

23、 % 头孢硫脒单头孢硫脒联万古霉素单万古霉素联 头孢硫脒与万古霉素单用与联用对 金黄色葡萄球菌（n=30）浓度-累积抑菌百分率 联合药敏试验结果表明：头孢硫脒与万古霉 素、奈替米星、阿米卡星、环丙沙星、左氧沙星、 加替沙星联合应用后，对于临床分离的革兰阳性 球菌，包括金黄色葡萄球菌（SA）、表皮葡萄球 菌(SE)和粪肠球菌(Ef)的抗菌活性具有明显的协 同作用，这为临床上治疗革兰氏阳性耐药球菌联 合用药提供了药理学依据，特别是头孢硫脒与万 古霉素的联合用药，可大大减少万古霉素的用药 量，以减轻万古霉素的不良反应和延缓万古霉素 耐药性的出现。 上海医科大学华山医院应用本 品治疗以金葡菌为主的各种

24、中、重 度感染，包括败血症、心内膜炎、 肺炎、肝脓肿、胆道感染均获得良 好疗效，总有效率可达89%。 68.2 69.4 76.9 75 50 100 33.3 55.6 81.8 88.8 84.6 75 100 100 100 88.9 败血症败血症(44例例) 肺炎肺炎(36例例) 肺脓肿肺脓肿(13例例) 伤寒伤寒(8例例) 化脓性脑膜炎化脓性脑膜炎(2例例) 肝脓疡肝脓疡(2例例) 胆道感染胆道感染(3例例) 浆膜腔感染浆膜腔感染(9例例) 总有效率 痊愈率 数据来源：上海第一医学院华山医院抗生素临床研究所研究资料 头孢硫脒治疗各种感染症的临床疗效（一） 数据来源：上海第一医学院华山

25、医院抗生素临床研究所研究资料 85.7 22.2 33.3 100 50 66.7 97.1 100 66.7 100 100 83.3 020406080100120 软组织感染（软组织感染（35例）例） 尿路感染尿路感染(9例例) 化脓性关节炎化脓性关节炎(3例例) 扁桃体炎扁桃体炎(6例例) 宫腔感染宫腔感染(2例例) 其他其他(6例例) 总有效率 痊愈率 头孢硫脒治疗各种感染症的临床疗效（二） 头孢硫脒（仙力素）用 于治疗呼吸道感染的疗 效分析 头孢硫脒（仙力素）临床对照试验 解放军总医院（301医院）呼吸科 汪建新 赵铁梅 张健鹏 刘又宁 37.5 100 100 100 46.7

26、75 100 100 100 100 80 020406080100120 肺炎肺炎 急性支气管炎急性支气管炎 哮喘并感染哮喘并感染 化脓性扁桃体炎化脓性扁桃体炎 上呼吸道感染上呼吸道感染 合计合计 痊愈率(%) 头孢唑啉仙力素 头孢硫脒（仙力素） 用于治疗烧伤感染的 疗效分析 头孢硫脒与头孢呋辛钠 治疗烧伤创面感染疗效比较 创面 类型 头孢硫脒头孢呋辛钠 病例 数 控制显效 有效率 (%) 病例数控制显效 有效率 (%) 浅4 31100431100 深79 452892.43520777.1 度2617688.5155780.0 残余创 面 135684.6103360.0 慢性创 面 8

27、1350.040375.0 总计130714488.568312176.5 北京三0四医院郭振荣 北京积水潭医院孙永华 北京军区总医院朱敬民 天津第四医院邓诗琳 上海瑞金医院廖镇江 上海长海医院夏照帆 武汉第三医院谢卫国 头孢硫脒与头孢呋辛钠 治疗感染创面细菌清除率比较 细菌种类 头孢硫脒头孢呋辛钠 菌株数清除清除率(%)菌株数清除清除率(%) 金黄色葡萄球菌735676.7402050.0 表皮葡萄球菌191894.77571.4 华纳葡萄球菌11100000 溶血性链球菌8562.52150 化脓性链球菌2210011100 草绿色链球菌4250.0000 肠球菌141071.413969.2 肺炎球菌21502150 合计1239577.2653756.9 北京三0四医院郭振荣 北京积水潭医院孙永华 北京军区总医院朱敬民 天津第四医院邓诗琳 上海瑞金医院廖镇江 上海长海医院夏照帆 武汉第三医院谢卫国 头孢硫脒（仙力素）用 于治疗创伤外科感染的 疗效分析 87 74 88 78 050100150200 有效率有效率 菌清率菌清率 (%) 头孢硫脒头孢硫脒 头孢噻肟头孢噻肟 仙力素与头孢噻肟治疗外科感染232例疗效比较 河北医科大学第二医院外科 台俊现 仙力素在胸外科术后感染的治疗应用 济宁医学院附属医院外科 李玮 78.3 92.3 84 84.7 7075808