他汀对糖尿病患者的作用

1、目录 1 糖尿病患者的动脉粥样硬化病变 2 3 他汀对动脉粥样硬化斑块的作用及安全性 我国心血管疾病负担重，但他汀使用严重不足 周围动脉（除冠状动脉和脑血管外的其它动脉）的 狭窄、闭塞，使远端组织出现相应缺血痉挛或坏死 主要累及下肢动脉 主要病因是动脉粥样硬化 周围动脉病变周围动脉病变 ( (Peripheral Arterial DiseasePeripheral Arterial Disease，PADPAD） CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med.

2、 1999;340:115-126. 单核细胞单核细胞 LDL-C 黏附分子黏附分子 巨噬细胞巨噬细胞 泡沫细胞泡沫细胞 氧化的氧化的 LDL-C 斑块破裂斑块破裂 平滑肌细胞平滑肌细胞 CRP 斑块不稳定斑块不稳定 和血栓形成和血栓形成 氧化氧化 炎症炎症内皮功能受损内皮功能受损 LDL-C：动脉粥样硬化的启动因子：动脉粥样硬化的启动因子 动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性、多因性疾病 动脉粥样硬化：大血管病变的重要发病机制 Meadows TA, et al.Circ Res. 2007;100:1261-1275 全球PAD发病呈上升态势 Lancet 2013; 382: 132940

3、 PAD发生心血管死亡的风险显著增加 JAMA. 2007;297(11):1197-1206. doi:10.1001/jama.297.11.1197 糖尿病足患者5年死亡风险高 Diabetes Care 31:21432147, 2008 2型糖尿病 大血管病变 进展趋势更迅速 管腔更狭窄病变病变更复杂更复杂 病变部位病变部位更弥漫更弥漫 与非糖尿病患者相比， 糖尿病患者的动脉粥样硬化病变更为严重 糖尿病患者存在多种危险因素， 致动脉粥样硬化作用更强 The Journal of Clinical Investigation. 2004;114:613-615 胰岛素功能缺陷 高血糖

4、脂质异常 高血压 高凝状态 传统危险因素糖尿病相关危险因素 糖基化终产物 反应性氧化物 游离脂肪酸 内皮、平滑肌细胞 和巨噬细胞改变 更强的促炎症作用 更强的致动粥作用 All diabetics over 40 should be on statin, EASD told Dr John Betteridge 英国伦敦联合大学 “所有年龄超过所有年龄超过40岁岁的的1型或型或2型糖尿病患型糖尿病患 者，者，都应该使用他汀都应该使用他汀以降低卒中和冠脉事以降低卒中和冠脉事 件风险件风险” “糖尿病患者的斑块负荷增加，其糖尿病患者的斑块负荷增加，其LDL-C 具有特别的致动脉粥样硬化作用具有特别

5、的致动脉粥样硬化作用” /article/1129713.do 目录 1 糖尿病患者的动脉粥样硬化病变 2 3 他汀对动脉粥样硬化斑块的作用及安全性 我国心血管疾病负担重，但他汀使用严重不足 他汀除降低LDL-C外，通过多种途径稳定斑块 Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化血小板活化 血凝血凝 内皮祖细胞数目内皮祖细胞数目 胶原的作用胶原的作用 金属基质蛋白酶金属基质蛋白酶 AT1 受体受体 血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞增殖 内皮素内皮素 巨噬细胞巨噬细胞 炎症炎症 免疫调节

6、免疫调节 内皮功能内皮功能 活性氧活性氧 NO 生物活性生物活性 他汀类药物他汀类药物 他汀不只是降胆固醇药物， 更是抗动脉粥样硬化药物！ GAIN：常规剂量阿托伐他汀(平均32.5mg/日) 有效稳定冠脉斑块 斑块高回声指数变化百分比斑块高回声指数变化百分比(%) 阿托伐他汀组阿托伐他汀组常规治疗组常规治疗组 0 10 20 30 40 50 42% 10% P=0.021 n=46n=50 Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392. 斑块内部高回声成分增加意味着斑块变得更稳定，减斑块内部高回声成分增加意味着斑块变得更稳定，减 少了斑块破裂的危险。少

7、了斑块破裂的危险。 随机对照多中心研究，入选131名患者，随机给予阿托伐他汀10-80mg(平均 32.5 mg)或常规治疗，随访1年。使用IVUS评估斑块进展和稳定性。 ESTABLISH：常规剂量阿托伐他汀(20mg/日) 有效逆转冠脉斑块 P0.0001 阿托伐他汀组阿托伐他汀组 n=24 -13.1 与基线比显著逆转与基线比显著逆转 P0.0001 常规治疗组常规治疗组 n=24 与基线比显著进展与基线比显著进展 P=0.0276 8.7 10 5 0 -5 -10 -15 -20 逆转逆转 斑块体积变化百分比（斑块体积变化百分比（%） 进展进展 Okazaki S, et al. C

8、irculation. 2004;110:1061-1068 入选48名ACS-PCI术后患者，随机给予阿托伐他汀20mg/日或常规治疗，随 访6个月，使用IVUS评估非PCI节段的斑块体积。 ENHANCE：辛伐他汀辛伐他汀80mg未能阻止斑块进展未能阻止斑块进展 0.0111 -0.020 -0.015 -0.010 -0.005 0 0.005 0.010 0.015 0.020 颈动脉内膜中层厚度的变化颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm) 辛伐他汀辛伐他汀 80mg P=0.29 与基线比显著进展与基线比显著进展 P0.01 与基线比显著进展与基线比显著进展 P=0.02 0.0058

9、辛伐他汀辛伐他汀80mg+ 依折麦布依折麦布10mg John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43. 杂合子家族性高胆固醇血症患者杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720) 随机接受辛伐他汀随机接受辛伐他汀80mg安慰剂安慰剂 vs. 辛伐他汀辛伐他汀80mg依折麦布依折麦布10mg 主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间）的变化，随访时间2年年 METEOR： 瑞舒伐他汀40mg未能逆转斑块，仅是延缓进展 12个颈动脉节点的个颈动脉节点的CIMT变化变化（mm） P=0.001

10、 JAMA. 2007;297:1344-1353 P=0.32 斑块未逆转 瑞舒伐他汀40mg 安慰剂 CIMT变化（变化（mm） 瑞舒伐他汀中国批准最大剂量为20mg 美国心脏杂志专刊认为：他汀分子 结构的差异导致药理作用和多效性不同 Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F 独特的分子结构是阿托伐他汀 预防动脉粥样硬化卓越疗效的重要基础 化学结构中的芳香环， 使循环中生成羟基化 活性代谢产物，是他 汀中独有的。 更强效降低胆固醇， 更强抗炎抗氧化 Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F. OO F OHOH Ca+ F 阿托伐他汀阿

11、托伐他汀 O CH3H3C N NHC 吡咯环吡咯环二羟基庚酸二羟基庚酸 芳香基团芳香基团 超过50%的亚洲糖尿病患者合并蛋白尿 白蛋白尿情况（%） 糖尿病患者尤其是亚洲人群蛋白尿高发1 横断面研究，入选8个亚洲国家8561例2 型糖尿病患者2 1. Parving HH, et al. Kidney Int. 2006 Jun;69(11):2057-63. 2. Pan CY, et al. Diabetes Technol Ther. 2008 Oct;10(5):397-403. 白蛋白尿情况（%） CARDS研究肾病亚组：立普妥降低主要ASCVD风险 不受蛋白尿水平影响，且肾脏安全性

12、良好 Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009 Nov,54(5):810-9. 在基线伴有蛋白尿的人群中， 立普妥治疗使 eGFR每年 少降低0.38mL/min/1.73m2 CARDS研究肾病亚组入选2838名2型糖尿病合并高胆固醇血症患者，基线时21.5%存在蛋白尿， 比较立普妥 10mg/d与安慰剂对蛋白尿人群主要ASCVD事件风险和eGFR的影响 主要终点事件* -41% （P=0.04） 主要终点事件* -36% （P=0.007） 有蛋白尿 n=551 无蛋白尿 n=2287 立普妥肾脏安全性良好 用于肾功能不全患者无需调整剂量 1. 立

13、普妥产品说明书. 2016年02月24日版. 2. 力清之产品说明书. 2014年09月13日版. 3. 舒降之产品说明书. 2010年07月05日版. 4. 可定产品说明书. 2014年01月02日版. 各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明 立普妥1 肾功能不全患者无需调整剂量 匹伐他汀2 肾病患者或有既往史的患者，需慎重给药 辛伐他汀3 轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量 严重肾功能不全患者（肌酐清除率30mL/min）应慎 用本品，此类患者的起始剂量应为5mg，并密切监测 瑞舒伐他汀4 轻、中度肾功能损害的患者无需调整剂量 重度肾功能损害的患者禁用本品所有剂量 目录 1 糖尿病患

14、者的动脉粥样硬化病变 2 3 他汀是降低心血管疾病风险的首选降脂药物 我国心血管疾病负担重，但他汀使用严重不足 中国糖尿病患者他汀治疗率亟待提高 中国中国2006 德国德国2003 加拿大加拿大2004 各国糖尿病患者他汀治疗比例 意大利意大利2005 美国美国2006 丹麦丹麦2006 1.The Open Cardiovascular Medicine Journal, 2009, 3, 152-159 2. Cardiovascular Diabetology 2009, 8:26 3. Diabetes Care 31:5762, 2008 4. Chronic Diseases in

15、 Canada Vol 30, No 3, June 2010 5. Cardiovascular Diabetology 2009, 8:25 6.潘长玉，PACE 2009 Canada：他汀推荐至 最大可耐受的批准剂 量以达到LDL-C目标 值（加拿大指南）3 ADA：根据风险，决定他 汀治疗的启动时间和强度 （高/中等）（美国糖尿 病协会诊疗指南）1 AACE：降胆固醇达标 应积极应用他汀治疗 （美国内分泌协会指南） 2 EASD：推荐高危和极 高危糖尿病患者使用 他汀治疗（欧洲糖尿 病协会指南）4 1.Diabetes Care 2016;39(Suppl.1):S1S112. 2.

16、Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2015 Apr 1;21(0):1-87. 3.Can J Diabetes. 2013;37(Suppl 1) S1- S212. 4.Eur Heart J. 2013 Oct;34(39):3035-87. 5.中华医学会糖尿病学分会. 中华中华糖尿病杂志. 2014, 6(7):447-498. 各国权威指南一致推荐 糖尿病患者应积极启动他汀治疗 降低ASCVD风险 以降低ASCVD风险为最终目标，而非局限于胆固醇达标 所有下列糖尿病患者，无论基线血脂水平如何，应该在生活方式干预的基础上使用 他汀类药物（部分节选）

17、5： 有明确的心血管疾病 没有心血管疾病，但是年龄超过40岁并有1项ASCVD危险因素（早发性ASCVD家族史、高血 压、吸烟、血脂紊乱、蛋白尿） 2014年英国NICE血脂指南推荐 阿托伐他汀作为心血管疾病的一线降脂治疗药物 2014年英国NICE血脂指南对心血管疾病一级/二级预防 的他汀治疗策略提出新推荐： Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g4356 阿托伐他汀在以下人群被作为一线推荐 *在中国可根据患者实际情况酌情考虑使用合适剂量 人群他汀推荐 一级预防 (用QRISK2评估10年心血管风险10%及年龄85岁的患者) 阿托伐他汀 20mg 1型糖

18、尿病 (年龄40岁以上，或糖尿病病程超过10年，或有确诊肾脏疾病，或伴有其它心血管危险因素的患者) 阿托伐他汀 20mg 2型糖尿病 (用QRISK2评估10年心血管风险10%的患者) 阿托伐他汀 20mg 二级预防阿托伐他汀 80mg* 慢性肾脏疾病(CKD)（心血管疾病的一级、二级预防） (eGFR60 mL/min/1.73m2和/或蛋白尿) 阿托伐他汀 20mg Ziwen Liang The SGLT-2 inhibitor dapagliflozin has a therapeutic effect on atherosclerosis in diabetic ApoE-/- mi

19、ce Our study 2 RESEARCH METHOD Southwest Hospital All animals received human care and all study protocols were approved by the Institutional Animal Care and Use Committee of the Third Military Medical University before performance. DM+dapa (n=12) DM+con (n=8) NDM+dapa (n=12) NDM+con (n=8) 12weeks tr

20、eatment group C57BL/6J (n=6) metabolic parameters NLRP3 IL-1 IL-18 atherosclerotic lesion macrophages and smooth muscle cells inflammatory cytokine 2. Measurements After 12-week treatment, all mice were subject 8-h fasting and then anesthetized and The bood was collected for metabolic data and infla

21、mmsome. The aortas were dissected Surgically under microscope and the fat was removed. The aortic root was OCT- embedded and then made into frozen sections. ELISA, Immunofluorescent staining,Western blot were used to detect the changes of matabism and atherosclerosis. Finally, the data were statisti

22、cal analysised. 3 RESULTS Southwest Hospital Changes of metabolic parameters after dapagliflozin treatment Table 1. Body weight, fasting blood glucose, and blood lipid profile in all mice groups. DM+dapa DM+con NDM+dapa NDM+con C57 BW (g) 28.712.5827.053.97 30.442.06 32.682.12 31.832.66 FBG (mmol/L)

23、 13.692.58# 23.942.73 9.172.28*12.791.42 12.052.24 TC (mmol/L) 34.347.97 41.2611.7529.565.28 19.297.84 2.480.41 *, p 0.05, *, p 0.01 vs. NDM + con; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126. 单核细胞单核细胞 LDL-C 黏附分子黏附分子 巨噬细胞巨噬细胞 泡沫细胞泡沫细胞 氧化的氧化的 LDL-C

24、斑块破裂斑块破裂 平滑肌细胞平滑肌细胞 CRP 斑块不稳定斑块不稳定 和血栓形成和血栓形成 氧化氧化 炎症炎症内皮功能受损内皮功能受损 LDL-C：动脉粥样硬化的启动因子 动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性、多因性疾病 PP-LIP-CHN-0100 有效期：2017-5-17 糖尿病足患者5年死亡风险高 Diabetes Care 31:21432147, 2008 PP-LIP-CHN-0100 有效期：2017-5-17 ESTABLISH：常规剂量阿托伐他汀(20mg/日) 有效逆转冠脉斑块 P0.0001 阿托伐他汀组阿托伐他汀组 n=24 -13.1 与基线比显著逆转与基线比显著逆

25、转 P0.0001 常规治疗组常规治疗组 n=24 与基线比显著进展与基线比显著进展 P=0.0276 8.7 10 5 0 -5 -10 -15 -20 逆转逆转 斑块体积变化百分比（斑块体积变化百分比（%） 进展进展 Okazaki S, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068 入选入选48名名ACS-PCI术后患者，随机给予阿托伐他汀术后患者，随机给予阿托伐他汀20mg/日或常规治疗，日或常规治疗， 随访随访6个月，使用个月，使用IVUS评估非评估非PCI节段的斑块体积。节段的斑块体积。 PP-LIP-CHN-0100 有效期：2017-5-17 独特的分子结构是阿托伐他汀 预防动脉粥样硬化