头孢噻肟酸的合成技术

1、 头孢噻肟酸的合成技术 最早的头孢噻肟钠是在上世纪 80 年代的德国开始生产上市 的，是由德国一家德日合资企业研发而成，并在 1981 年得到了 美国FDA的认可。之后，头抱噻肟钠就开始在全世界流通生产， 为抗生素药物的进一步发展起到了极大的推动作用。 头抱噻肟钠作为一种比较常见的抗生素药类， 其属于第三代 头抱，优势十分明显，首先高效与广谱；其次，该种抗生素自身 并没有大量的毒性， 因此对人的身体伤害相对来说比较小； 再次， 耐酶，因此其有效期比较长；最后，头抱噻肟钠对各种菌类都有 很强的活性，尤其是厌氧菌，除此之外，对革兰氏阴性菌等也有 非常强的抗菌活性， 其杀菌作用十分明显。 头抱噻肟钠

2、被广泛的 应用在临床上。 头抱噻肟酸为头抱噻肟钠重要的原料之一。 传统的头抱噻肟 酸合成方法主要是利用四氢呋喃将其与水进行混合，之后溶解 7-ACA在溶液之中加入适量的 AE-活性酯，最终合成头抱噻肟 酸。这种合成工艺已被大量的应用，并且实现了生产化，但是因 为四氢呋喃性质活泼，在试验期间，极其容易出现安全事故，不 仅损坏实验设备， 同时也会危及到实验人员的生命安全， 以此种 合成方法并不是最佳的头抱噻肟酸的合成方法， 需要对其进行改 进，找到最科学合理的合成方法。 本文主要就是对其合成工艺进行了改进， 注重改进了其合成 路线，不再使用性质比较活泼的四氢呋喃， 而是使用相对平和的 体系，比如溶

3、媒体系，通过该体系合成头孢噻肟酸。该种新工艺 合成方法，主要的构成部分就是已经得到改进之后的溶媒体系， 通过反应参数适宜的调整， 再加之采取过程检测的方法来对反应 终点做出相应的判断，进而研究出优良的结晶方法以及合成条 件。改进之后的工艺经过实践证明，效果显著，质量有所保证， 并且生产成本也比较低，完全可以进行规模化生产。 一、合成路线（图 1） 二、实验部分 1、试剂与仪器 7-ACA （哈药集团制药总厂），工业级； AE-活性酯（山东金 城医药化工XX公司），工业级；二氯甲烷，工业级；异丙醇， 工业级； 盐酸， 工业级； 三乙胺， 试剂级； 焦亚硫酸钠， 试剂级； 活性炭，工业级；pH计（

4、METTLERTOLEDO1120电子天平；循 环水式真空泵；高效液相分析仪（HP11O0 ;调频电动搅拌器； 自动水分测定仪（METTLERDOLEDODL38三颈瓶500mL量筒 500mL恒压漏斗50mL分液漏斗；铁架台；玻璃棒，烧杯1L。 2、实验过程 2.1 缩合反应 在500mL干燥三颈瓶中，加入二氯甲烷180mL异丙醇15mL, 快速搅拌，降温到0C;投入7-ACA20g AE-活性酯27g，加入 适量还原剂，测pH值，约在8.5 ;开始滴加三乙胺22mL控温: 0C,滴加三乙胺总时间控制在 3-6h ;滴加三乙胺结束后，继续 控温搅拌4-5h，取样检测7-ACA：w 0.7%;

5、加纯化水70mL控 温5-10C，搅拌10min;准备分相。 2.2 分相 将三颈瓶中反应液移至分液漏斗中， 用少量纯化水冲洗三颈 瓶壁，洗液一并移入分液漏斗中，搅拌后静置10min，控温 5-10C，将下层（二氯甲烷相）移至另一三颈瓶中，用纯化水再 洗一次。上层水相移入另一三颈瓶，准备脱色。将水洗过后的下 层（二氯甲烷相）再次移入分液漏斗中分相，将下层移出。将上 层水相与第一次分相后的水相合并，准备脱色。 2.3 脱色 在三颈瓶中，快速搅拌10min,加入活性炭1g,搅拌15min, 过滤活性炭，脱色液移入另一三颈瓶中，使用少量异丙醇，纯化 水洗脱色三颈瓶及过滤碳层， 洗液一并移入三颈瓶中， 准备结晶。 2.4 结晶 在三颈瓶中，慢速搅拌条件下加入异丙醇75mL,控温为室 温。一调结晶，滴加盐酸调结晶，滴加速度先快后慢，有晶体析 出后，停止滴加，养晶30mi n。二调结晶，继续滴加盐酸，调节 pH到2.9-3.0。降温到0-4C,搅拌，养晶60min