注射用头孢他啶化学药品注射剂相关研究资料

1、类别：药品技术资料 单位：宏业药业公司分类：药品再注册 页数：共 61 页 化学药品注射剂相关研究资料药品名称：注射用头孢他啶 规格：1.0g2.0g安徽宏业药业有限公司二一一年五月五日化学药品注射剂基本技术要求资料注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂是由药物、溶剂、附加剂及特制的容器所组成，并需采用避免污染或杀灭细菌等工艺制备的一种剂型。注射剂的出现比较晚，迄今仅有一百多年的历史，以中药处方研制成的注射剂则更晚一些，距现在只有二、三十年的历程。但是，由于注射剂可以从皮内、皮下、肌肉、穴位、静

2、脉与脊椎腔等部位注射给药，为很多药物发挥药效，开辟了新途径，是一种不可替代的临床给药途径，对抢救用药尤为重要。 所以现在注射剂在全世界已发展成为一种普遍应用的大剂型，是临床应用最广泛的剂型之一。化学药品注射剂的研发、生产和使用中存在的突出问题，通过分析，找出影响临床使用安全性的主要因素，结合药品的特性，提出解决的方式方法，保证药品使用的有效性和安全性。为此，本品按“化学药品注射剂基本技术要求”的精神，进行以下十个方面的研究：一、剂型选择的必要性、合理性二、规格的合理性、必要性三、原辅料质量控制及来源四、处方与制备工艺合理性、可行性研究五、质量研究及质量标准制订六、稳定性研究七、非临床安全性评价

3、的相关研究八、临床研究技术要求九、防止化学药品注射剂的技术要求十、说明书和标签内容的技术要求通过以上十个相关项目的研究，将本品的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、质量监控、产品放行、贮存和发运的全过程，确保持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求的药品，也满足患者对该药品的有效性和安全性的期望。药品相关 no:1研究资料剂型选择的必要性、合理性资 料安徽宏业药业有限公司二一一年五月五日一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性注射用头孢他啶是已经批准注册的化学药品注射剂，新药研发时，考虑其理化性质：头孢菌素类药物“在干燥固态下比较稳定，水溶液在25存放24小时会失活8%，

4、溶液的碱酸性对其有较大的影响，在ph为37之间较稳定，但在ph为8.0以上室温条件会迅速分解。”故从该药物的稳定性：在干燥固态下比较稳定，并且留样观察的数据也证实了这一性质，所以，药物研发时就考虑采用注射剂剂型。注射用头孢他啶为头孢类抗生素，头孢菌素类（cephalosporins）抗生素是以冠头孢菌（cephalosporium acremonium）培养得到的天然头孢菌素c (cephalosporinc）作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。常用的约30种，按其发明年代的先后和抗菌性能不同而分为一、二、三、四代。按头孢菌素类的抗菌性能；头孢他啶属第三代头孢菌素，而第三代头孢菌素

5、对革兰阳性菌的抗菌性能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越。（1）抗菌谱扩大 第三代头孢菌素的抗菌谱比第二代又有所扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌、以及部分脆弱拟杆菌有效（不同品种药物的抗菌效能不尽相同）。对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。（2）耐酶能力强，对第一代或第二代头抱菌素耐药的一些革兰阴性菌株，第三代头抱菌素常可有效。头孢他啶的生物学特征：对革兰阳性菌的作用与第一代头孢菌素近似或较弱；葡萄球菌、链球菌a和b群、肺炎链球菌对本品敏感。对革兰阴性菌的作用突出，对大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯杆菌、枸橼酸杆菌、奇异变形杆菌、普通变形

6、杆菌、流感嗜血杆菌（包括耐氨苄青霉素菌株）、脑膜炎奈瑟菌等有良好的抗菌作用。对铜绿假单胞菌的作用强，超过其他内酰胺类和氨基糖苷类抗生素，对某些拟杆菌也有效。肠球菌、耐甲氧西林的葡萄球菌、李司德菌、螺旋杆菌、难辨梭状芽孢杆菌和脆弱拟杆菌（大部分菌株）对本品耐药。口服不吸收，静注1g，半小时血药浓度为60g/ml，1小时39g/ml，2小时23g/ml，4小时11g/ml，8小时尚有3g/ml。t1/2约为1.82小时。本品体内分布广，可进入胸水、腹水、痰液、淋巴液、脑脊液（脑膜发炎时）中，在骨组织、胆汁、心肌中也有一定浓度。本品在体内不代谢，由肾脏排泄，在尿中达甚高浓度。头孢他啶主要用于革兰阴性

7、菌的敏感菌株所致的下呼吸道、皮肤和软组织、骨和关节、腹腔、胸腔、泌尿生殖系以及中枢等部位的感染，也用于败血症。头孢他啶作为第三代注射用头孢菌素，具有抗菌谱广、抗菌作用强、对多种内酰胺酶高度稳定，对肠杆菌科细菌及绿脓杆菌有高度活性等特点。临床应用效果为其它头孢菌素所不及，号称头孢王。是唯一能替代氨基糖甙类的头孢类抗生素，注射用头孢他啶用药安全，毒性低，不良反应小，是目前国内外临床上广泛应用于治疗和预防各种严重感染、院内感染和绿脓杆菌感染的首选和必需的头孢菌素类药物。 依据剂型选择遵循原则：“对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床必须注射给药的品种，可考虑选择无菌生产工艺的剂型。”所以该

8、品种根据理化性质、稳定性和生物学特性，选择/采用无菌工艺生产剂型粉针剂。药品相关 no:2研究资料 规格的合理性、必要性资 料安徽宏业药业有限公司二一一年五月五日二、规格的合理性、必要性注射用头孢他啶为国内已上市药物的仿制品，采用同剂型同规格申报；且与中国药典的产品规格一致。其合理性依据说明书的用法用量而定，而用法用量如下：静脉注射或静脉滴注。剂量依感染的严重程度、微生物敏感性及患者机体状态而定。成人：（1）败血症、下呼吸道感染、胆道感染等，一日46g，分23次静脉滴注或静脉注射，疗程1014日。（2）泌尿系统感染和重度皮肤软组织感染等，一日24g，分2次静脉滴注或静脉注射，疗程714日。对于

9、轻度尿路感染，每12小时0.51g即已足够。（3）对于某些危及生命的感染、严重铜绿假单胞菌感染和中枢神经系统感染，可酌情增量至一日0.150.2g/kg，分3次静脉滴注或静脉注射。儿童：2个月以上婴幼儿常用剂量为一日30100mg/kg，分23次静脉滴注。对新生儿至2个月婴儿临床经验有限。肾功能损害患者：因头孢他啶主要经肾脏排泄，对肾功能损害患者应减量使用。可根据肌酐消除率来计算何时的给药剂量。透析后患者应重复适当维持剂量。配制方法：5ml注射用水加入0.5g装瓶中或10ml注射用水加入1g或2g瓶装中，使完全溶解后，于35分钟静脉缓慢推注。也可将上述溶解后的药液（含12g）用5%葡萄糖或生理

10、盐水100ml稀释后静脉滴注2030分钟。为此，我公司选择已上市产品的常用规格：1.0g和2.0g用于静脉注射或静脉滴注，以适应临床对不同规格的需求，亦符合技术要求的规定：即按用法用量规定，本品种的规格均做到了不得少于单次最小剂量或不大于单次最大剂量。且该品种为临床必需，为肠杆菌科细菌及绿脓杆菌等严重感染时的急救的药品；其不同规格1.0g和2.0g方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品的管理。因为已上市产品，有其安全有效性的系统评估信息。所以，注射用头孢他啶的剂型和规格与已上市单位的剂型与规格保持一致。综上所述，注射用头孢他啶的规格的选择，完全符合化学药品注射剂基本技术要求（试行）原则规定，不

11、但规格的选择合理，且与原研单位的上市产品的质量保持一致，而且是临床用于抗感染药物的必需产品，其规格的合理也保证用药的安全性和有效性。药品相关 no:3研究资料 原辅料质量控制及来源资 料安徽宏业药业有限公司二一一年五月五日三、化学药品注射剂原、辅料质量控制及来源注射用头孢他啶所用原料药为“齐鲁安替制药有限公司”提供的无菌头孢他啶碳酸钠，为已批准上市的注射用原料药，有药品生产许可证、企业法人营业执照、药品gmp证书、药品注册批件、药品再注册申请受理单、药品补充申请件、化验报告单、销售合同等一应俱全，详细内容和资料复印件详见“药品再注册申请资料7”。其次，由于原料药直接用于分装，我公司对齐鲁安替制

12、药有限公司进行供应商评估：安徽宏业药业有限公司关于“供应商质量体系评估报告”一、基本状况： 供应商名称：齐鲁安替制药有限公司 许可证号：鲁ha20050015 地址：济南市历城区董家镇849号 法人代表：侯传山 质量认证：通过gmp认证 产品名称：头孢他啶（含碳酸钠） 批准文号：国药准字h20055490 质量标准：ybh13812005 批量：200.00kg 规格：10公斤桶装二、调查内容：产品质量情况（检验结果）、生产使用情况（工艺流程）、售后服务情况、供货及时性、数量保证性、协助关系及其他等方面经查文件，做的有条不紊，头头是道，方方面面做的齐全，结果我们认定为优。三、现场评估 人员管理

13、人员总数，技术人员、质量管理人员比例；是否有较强gmp意识；接触产品人员是否做健康检查；生产人员素质是否符合要求；人员培训情况。 环境及厂房生产场地是否与产量相适应；生产区域划分是否符合要求；洁净区是否符合洁净要求；一般生产区是否符合生产条件。 设备管理是否适应生产及质量检验要求，先进性如何；是否清洁，不污染产品；设备维护保养及维修制度及落实记录如何；计量器具及仪器是否及时校验。 物料管理主要物料来源及质量标准依据；原材料、半成品（或中间产品）是否检验；物料是否按区域要求存放并明显标识；账、物、卡所记物料数量、使用量、剩余量是否相符。 生产管理人员着装；按工艺要求生产、按sop操作；每批是否清

14、场；成品的包装入库、废品及时处理；产品的物料是否平衡；批生产（检验）记录是否按规定保存。 质量管理质量保证机构、职能及落实情况；质量保证和检测体系的完善；文件完整性，记录规范性，监控落实性；偏差与变更执行情况；成品的检验报告和审核放行情况、留样观察的进行情况等。 检查组现场评语符合我公司对头孢他啶（含碳酸钠）的供货资格。 评估结论符合规定综上所述，该品种物料供应商证照齐全，现场评估时，内容完备，结果符合我公司对该品种原料药的控制要求；亦符合化学药品注射剂对原料药质量控制及来源的技术要求。药品相关 no:4研究资料 处方与制备工艺合理性、可行性研究资 料安徽宏业药业有限公司二一一年五月五日四、化

15、学药品注射剂处方及制备工艺合理性，可行性研究，特别是无菌生产工艺的选择及验证研究、工艺稳定性研究等。1. 处方组成头孢他啶为白色或类白色结晶性粉末；无臭或微有特臭。在磷酸盐缓冲液（ph = 6.0）中略溶，在水或甲醇中微溶，在丙酮或三氯甲烷中不溶。因头孢他啶在水中微溶，故在处方中加入一定量的助溶剂碳酸钠；使之加水即泡腾溶解成澄明液体。药品处方：规格： 1.0g 2.0g头孢他啶（含碳酸钠） 1300g 2600g相当于头孢他啶： 1000g 2000g 分装成 1000瓶 1000瓶 （二）制备工艺 1. 概述： 本品种按2004年7月23日注册批准的工艺生产，按各岗位sop操作，生产出产品质

16、量稳定，工艺无变化。2.生产条件： （1）本品种生产工艺流程图见“附图1”。 （2）本品种质量监控点见“附表1”。3.操作过程： （1）洗瓶 按洗瓶sop操作，将整理好的管制瓶通过超声波“空化”除污处理，吹气1次，用纯化水冲洗内壁1次，吹气1次；再用注射用水、压缩空气将管制瓶内外壁各冲洗1次，吹气1次，洗净的管制瓶。由输送带送入隧道烘箱，在网速0.250.27m/min运行中，经预热烘干，350以上、5分钟灭菌，再冷却后送至灌封间百级层流罩下待用（24小时内有效）。（2）洗胶塞 按胶塞清洗灭菌sop操作，将洁净的胶塞吸入胶塞清洗机腔室内，注射用水喷淋3min，混合洗涤8min，注射用水漂洗6m

17、in，洗净胶塞经12130min灭菌后，抽真空干燥20min，加热干燥25min，于60以下取出放置胶塞贮存间的百级层流罩下待用（24小时内有效）。 （3）称量分装 按注册批准的工艺生产，按称量、分装岗位sop操作。 在无菌称量间，按原料含量计算成100%的投料量，称量无菌头孢他啶原料（含10%碳酸钠），立刻送入无菌分装间。 在温度2024，相对湿度45%65%和压差10pa的条件下，无菌分装间操作人员先对玻瓶和胶塞进行一次可见异物检查，合格再安装好分装机，调试机器正常和装量稳定，进行分装，每30分钟检查装量一次（应不低于标示装量）；每批应检查一次动态沉降菌和微生物限度（控制在规定范围），保证

18、分装室的生产环境在受控状态。并随时检查自动加胶塞后的瓶子外观（应外表清洁、加盖严密、无漏盖、歪盖等），以确保分装过程中产品的质量。 （4）轧盖目检 按轧盖目检sop操作，将分装品经传输带送至轧盖机的转盘上，经自动加复合盖并轧盖后，随时检查轧盖的紧密度，剔除过紧或过松的，合格品经输送带送至目检镜，目检挑出坏盖、空瓶、少药或多药瓶等不合格品，合格的半成品输送至包装工序。 （5）包装 按包装sop操作，半成品输送至贴签机的转盘上，经自动贴签（应端正），装盒装箱（数量准确），应封箱严密，外观整洁；包装后的成品入库。 （6）其他执行注射用头孢他啶生产工艺规程。粉针剂工艺流程图玻璃瓶原料或/和辅料胶塞擦洗

19、消毒纯化水洗注射用水洗干燥灭菌（350以上，5分钟）注射用水喷淋、漂洗称 量冷却 *复合盖湿热灭菌（12130min）分装 *湿热灭菌（12115min）轧盖目检入库装箱装盒贴签标签纸盒纸箱 图例 100000级区 10000级区 * 局部100级附表1粉针剂质量监控点工序监控点监控项目频次工艺用水各使用点理化指标次/周洗瓶过滤水可见异物检查每次开机时洗净后的玻瓶可见异物检查2次/批干热灭菌350以上，5分钟灭菌记录单/批洗胶塞洗净后的胶塞可见异物检查1次/锅湿热灭菌12130min每班原料药投料量复核品名、规格、批号、 厂家无误每批原料化验单含量、ph值、色泽每批分装分装过程温湿度及压差生产

20、前记录装量每30分钟一次外观随时沉降菌（动态）1次/批微生物限度1次/批轧盖目检半成品紧密度抽查随时目检剔除不合格品每批包装待包装品异物检查、贴标随时/班印字品名、规格、批号等清晰完整随时/班装盒数量、说明书随时/班装箱数量、装箱单、外观内容每箱标签领取、使用和销毁记录每批入库成品封箱严密、外观清洁每批3. 工艺验证该品种自2004年7月23日批准以来，于2004年10月、2006年5月和2009年7月进行过工艺试产验证，放大生产实践的验证和规模化生产的可行性验证；特别是规模化生产的验证，对工艺是否适合工业化生产进行了验证评估。3.1 验证过程：自2009年7月31日开始对生产的三批注射用头孢

21、他啶进行粉针剂的工艺过程验证。在生产过程中，对准备灭菌、洗瓶、胶塞洗涤灭菌、复合盖灭菌、原料药领用、分装、轧盖目检、包装等整个剂型的各个工序进行工艺参数或数据进行确认（具体考察项目及结果详见验证记录），结果均符合认可标准；证明生产过程处在严格的受控状态，并能保证最终生产出符合质量标准的合格产品。本次验证的过程证明，按注射用头孢他啶生产工艺规程所规定的工艺条件能始终如一的生产出符合质量标准的注射用头孢他啶成品。3.2 验证目的：通过注射用头孢他啶的工艺验证，结果显示，该品种在现有的生产条件和工艺环境下，各项指标均能达到既定认可标准，从而证明生产过程处在严格的受控状态，按注射用头孢他啶生产工艺规程

22、所规定的工艺条件能始终如一生产出符合质量标准的注射用头孢他啶成品。3.3 验证合格证书 验证项目名称：注射用头孢他啶工艺验证 验证项目编码：bs11a50201 验证委员会意见：通过验证，按此生产工艺生产，能够生产出符合质量标准的产品。该项目验证，经验证委员会全体人员审核，批准“注射用头孢他啶工艺验证报告”投入使用。 证书颁发日期：2009年11月20日 证书有效期：至2010年10日 证书颁发单位：蚌埠市宏业生化制药厂验证委员会 附件一 注射用头孢他啶工艺验证资料（复印件）4. 注射剂无菌生产工艺及其验证注射用头孢他啶为粉针剂，无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件、生产工艺

23、各环节严格的质量控制和各岗位工艺卫生监控。而生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的；均需要作培养基分装验证试验。我公司对粉针剂车间最近一次“粉针剂培养基模拟分装试验” 于年 月 日至 年 月 日，其验证实施情况和验证目的如下：4.1 验证项目：粉针车间培养基无菌模拟分装试验4.2 验证范围：粉针车间4.3 实施情况：粉针车间培养基无菌分装试验验证小组于 年 月 日至 月 日连续三天，按照批准的验证方案及正常生产条件，对粉针车间进行培养基无菌模拟分装试验，在试验过程中进行了不同的分装速度、装量试验和扶瓶试验及一些干扰试验，通过对分装好的管制瓶进行培养和观察，其试验结果证明其污染水平

24、没有超过规定的限度并且与验证方案要求一致，在模拟分装过程中没有发生偏差和重新分装现象。整个模拟分装过程是在质检员的全程监控下进行。4.4 验证目的：通过培养基无菌分装试验来证明粉针剂在既定的环境、工艺和操作规程条件下进行分装所采用的条件防止微生物污染的方法和规程的可行性和微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力或提供保证所产生产品的无菌的可信度达到可接受的合格标准的证据，从而为保证所生产产品的无菌性及对整个无菌分装生产线进行综合性评价提供依据。4.5 验证结论：按照现有的粉针剂各项工艺卫生管理规程及生产设备、环境和无菌操作程序及人员是能够满足无菌生产要求的，即该粉针车间分装线的生产符合工艺要

25、求，可以继续使用。4.6附件二：粉针剂培养基模拟分装试验资料（复印件）。药品研究 附件一相关资料 注射用头孢他啶工艺验证资料安徽宏业药业有限公司二一一年五月五日药品研究 附件二相关资料 培养基模拟灌装试验安徽宏业药业有限公司二一一年五月五日药品研究 附件三相关资料 热穿透试验（负载热分布试验）安徽宏业药业有限公司二一一年五月五日药品相关 no:5研究资料质量研究及质量标准制订资 料安徽宏业药业有限公司二一一年五月五日五、质量研究及质量标准制订注射用头孢他啶为我公司按已有质量标准的仿制新药。收载于中国药典2010年版二部，目前市场上规格有0.5g、1.0g、2.0g（按c22h22n6o7s2计

26、算）。头孢他啶又名头孢塔齐定、头孢噻甲羧肟、为第三代注射用头孢菌素，具有抗菌谱广、抗菌作用强、对多种内酰胺酶高度稳定，对肠杆菌科细菌及绿脓杆菌有高度活性等特点。临床应用效果为其它头孢菌素所不及，号称头孢王。是唯一能替代氨基糖甙类的头孢类抗生素，注射用头孢他啶用药安全，毒性低，不良反应小，是目前国内外临床上广泛应用于治疗和预防各种严重感染、院内感染和绿脓杆菌感染的首选抗生素。已列入国家基本医疗保险药品目录。 头孢他啶分子结构与青霉素类结构的不同在于母核7氨基头孢烷酸（7aca）取代了6氨基青霉烷酸（6apa），这种差异使头孢类抗生素可以耐青霉素酶。作为第三代头孢菌素，对需氧革兰氏阴性杆菌包括铜绿

27、假单胞菌具强大抗菌作用，对后者的抗菌作用为第三代头孢菌素中最强者。 （一）质量研究 按照药品注册管理办法（试行）附件二：化学药品注册分类及申报资料要求，对本品的理化性质、纯度检查，含量测定与质量控制进行了研究。 1.样品、试药和仪器 1.1样品、试药及来源 注射用头孢他啶（规格：按c22h22n6o7s2计算2.0g；批号：081201、081202、081203；安徽宏业药业研制） 头孢他啶对照品：中国药品生物制品检验所（批号：04840801）。1.2测试仪器tu1221紫外分光光度计（北京通用仪器有限公司）；lc10a液相色谱仪；lc10atvp型泵、spd10atvp型紫外检测器（日本

28、岛津公司）；2.性状本品为头孢他啶加适量助溶剂无水碳酸钠制成的无菌粉末，头孢他啶、无水碳酸钠均为白色或类白色结晶性粉末，因此将本品性状定为“白色或类白色结晶性粉末”。检验3批样品，结果见表1。表1 性状检查结果 批 号 081201 081202 081203 性 状 类白色结晶性粉末 类白色结晶性粉末 类白色结晶性粉末 3.鉴别 参照头孢他啶、注射用头孢他啶质量标准制订： （1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。 （2）取本品适量，加稀酸，即泡沸，发生二氧化碳，导入氢氧化钙试液中，即生产白色沉淀。 （3）本品显钠盐的火焰反应（中国药典2005年版

29、二部附录）。 检验样品三批，结果见表2。表2 鉴别试验结果批 号081201 081202 081203鉴别（1）保留时间一致 保留时间一致 保留时间一致（2） 生产白色沉淀 生产白色沉淀 生产白色沉淀（3）显钠盐的火焰反应 显钠盐的火焰反应 显钠盐的火焰反应 4.检查 4.1酸碱度 取本品适量，加水制成每1ml中含0.1g的溶液，依法测定（中国药典2005年版二部附录 h）样品三批，结果见表3。表3 酸碱度检查结果 批 号 081201 081202 081203 ph值 6.4 6.4 6.4 根据样品检查结果，将本品酸碱度范围定为“取本品适量，加水制成每1ml中含0.1g的溶液，依法测定

30、（中国药典2005年版二部附录 h），ph值应为5.07.5”。 4.2 溶液的澄清度与颜色 取本品5瓶，分别按标示量加水制成每1ml中含0.1g的溶液，溶液应澄清无色；如显混浊，与1号浊度标准液（中国药典2005年版二部附录 b）比较，均不得更浓；如显色，与黄色6号标准比色液（中国药典2005年版二部附录 a第一法）比较均不得更深。 依法测定样品三批，结果见表4。表4 溶液的澄清度与颜色检查结果 批 号 081201 081202 081203 溶液的澄清度 0.5号 0.5号 0.5号 溶液的颜色 5号 5号 5号 *0.5号：浅于0.5号浊度标准 *5号：浅于黄色5号标准比色液 4.3

31、干燥失重 批 号 081201 081202 081203 干燥失重（%） 11.3 11.4 11.4 取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60减压干燥至恒重，计算减失重量（中国药典2005年版二部附录 l）。检验样品三批，结果见表5。 根据样品检查结果，将本品干燥失重定为“取本品，在60减压干燥至恒重，减失重量不得过13.5%（附录 l）。” 4.4 装量差异 参照中国药典2005年版二部附录 b方法测定。取本品5瓶，除去标签、铝盖，容器外壁用乙醇洗净，干燥，开启时注意避免玻璃屑等异物落入容器中，分别迅速精密称定，倾出内容物，容器用水、乙醇洗净，干燥，再分别精密称定每一容器的重量，求出每1瓶的

32、装量和平均装量，每1瓶的装量和平均装量相比较，装量差异限度应在5范围内，如有1瓶不符合，应领取10瓶复试，均应符合规定。经检验样品三批，结果见表6。表6 装量差异检查结果批 号081201 081202 081203装量（g）12.6486 2.6725 2.674522.6458 2.5942 2.643232.6634 2.6284 2.587442.5742 2.6364 2.624752.6034 2.5130 2.5986平均装量（g）2.6271 2.6089 2.6257装量范围2.51472.7794 2.49752.7603 2.49442.7570结果 符合规定 符合规定

33、符合规定 4.5 澄明度 在超净台内操作，取本品5瓶，擦净瓶外壁，分别加水2ml使溶解，于伞棚边沿处轻轻旋转，使容器内药液形成旋流，随即用目检视。每瓶含短于0.5cm的毛和0.20.5mm的白点、白块未超过10个、其中色点数未超过3个者，该批供试品可判为符合规定。经检验样品三批，结果见表7。表7 澄明度检查结果批 号081201 081202 081203 毛点总数（个）3 5 7其中色点数（个）1 0 1 结 果符合规定 符合规定 符合规定4.6 热原取本品，加灭菌注射用水制成每1ml中含头孢他啶80mg的溶液，依法检查（中国药典2005年版二部附录 d），剂量按家兔体重每1kg注射1ml，

34、应符合规定。三批样品热原结果见表8。表8 热原检查结果批 号081201 081202 081203 热原检查符合规定 符合规定 符合规定4.7 无菌检查取本品，分别加入100ml无菌碳酸钠溶液（1100）中使溶解，用薄膜过滤法处理后，依法检查（中国药典2005年版二部附录 h）样品三批，结果见表9。批 号081201 081202 081203 无菌检查符合规定 符合规定 符合规定表9 无菌检查结果4.8 吡啶照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录v d）测定。色谱条件和系统适用性试验 用十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈0.25mol/l磷酸二氢铵溶液（取磷酸二氢铵57.515g，用

35、水溶解并稀释至2000ml）水（300:100:600）用氨试液调节ph至7.0为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为254nm。理论版数应不低于3000。取吡啶对照溶液20l注入液相色谱仪，记录数次进样结果，其相对标准不得过3.0% 。吡啶对照溶液的制备 精密称取吡啶约1g，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度。临用前精密量取2ml，置200ml量瓶中，加ph7.0磷酸盐缓冲液（称取无水磷酸氢二钠5.68g、磷酸二氢钾3.63g，用水溶解并稀释至1000ml）稀释至刻度，作为对照溶液。测定法 取装量差异项下内容物，精密称取适量，加水制成每1ml中含头孢他啶6mg的溶液，取20l注入

36、液相色谱仪，记录色谱图；另取吡啶对照溶液同法测定。按外标法以峰面积计算出供试品中吡啶的含量。本品含吡啶的量不得过头孢他啶量的0.4% 。照上述方法测定三批样品吡啶的含量，结果见表10批 号 081201 081202 081203 吡啶含量（%） 0.04 0.04 0.04表10 吡啶检测结果4.9 头孢他啶聚合物照柱色谱法（中国药典2000年版二部附录 c）测定。色谱条件与系统适用性试验 用葡聚糖凝胶g10（40120m）为填充剂；玻璃柱内径1.31.5cm，床体积5060ml；流动相a为含3.5%硫酸铵的0.01mol/l磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠2.19g和磷酸二氢钠0.54g，加水1

37、000ml使溶解，调节ph值至7.0）；流动相b为0.01%十二烷基硫酸钠溶液；流速为每分钟1ml，检测播放为254nm。以流动相a为流动相，用1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液进行200l进行测定，理论塔板数应不低于900，拖尾因子在0.751.5；对照品溶液以流动相b为流动相，重复进样200l，锋面积值的相对标准差应小于5.0% 。对照溶液的制备 取头孢他啶对照品适量，精密称定，加水制成每1ml中约含头孢他啶100g的溶液，摇匀。测定法 取本品适量，精密称定，加水制成每1ml中约含头孢他啶20mg的溶液，立即进行200l,以流动相a为流动相进行测定，记录色谱图；另外对照品溶液200l注入色

38、谱仪，以流动相b为流动相，记录色谱图，按外标法计算。本品含头孢他啶聚合物以头孢他啶计不得过1.0% 。照上述方法测定三批样品的头孢他啶聚合物，结果见表11批 号 081201 081202 081203 头孢他啶聚合物（%） 0.4% 0.4% 0.4%表11 头孢他啶聚合物检查结果5.含量测定照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录 d）测定。色谱条件和系统适用性试验 用十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙腈ph7.0磷酸盐缓冲液（称取无水磷酸氢二钠42.59g、磷酸二氢钾27.22g，加水溶解并稀释至1000ml）水（40:200:1760）为流动相；流速为每分钟1.5ml；检测波长为25

39、4nm。取头孢他啶对照品溶液20l注入液相色谱仪，记录色谱图，头孢他啶峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。对照品溶液的制备 取头孢他啶对照品，精密称定，加水制成每1ml含头孢他啶1mg的溶液，摇匀，作为储备液。临用前精密量取15ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。测定法 取装量差异项下内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于头孢他啶250mg），置250ml量瓶中，加水使头孢他啶溶解并稀释至刻度，摇匀，临用前精密量取15ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，取20l注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢他啶对照品溶液同法测定。按外标法计算出供试品中c22h22n6o

40、7s2的含量。照上述方法测定三批样品的含量，结果见表12。批 号 081201 081202 081203 含量（%） 100.6 99.8 99.5表12 含量测定结果根据三批样品含量测定结果，确定本品含头孢他啶（c22h22n6o7s2）应为标示量的90.0110.0% 。（二）质量标准修订注射用头孢他啶为已有质量标准的仿制6类新药，依据药典颁发好ixingde更替原则；本品由原“药品注册批件”规定执行中国药典2000年版二部，更替执行中国药典2005年版二部；到现在执行中国药典2010年版二部。其质量标准的具体规定如下：药品相关 no:6研究资料稳定性研究资 料安徽宏业药业有限公司二一一

41、年五月五日 六、稳定性研究1.稳定性研究设计和内容注射剂稳定性研究的样品批次和规模、包装和放置条件及考察时间点参照化学药物稳定性研究技术指导原则进行研究：其影响因素试验，包括高温试验、高湿试验、强光照射试验、加速试验和长期试验均应进行。2.稳定性研究的目的稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验监理药品的有效期。3.稳定性研究的基本要求稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批制剂进行。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药供

42、试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与生产工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少为10000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物

43、分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。4.注射用头孢他啶稳定性研究 （1）影响因素试验 高温试验 试验结果表明，本品在60高温条件下考察10天，样品的性状、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、干燥失重、头孢他啶聚合物检查未见明显变化；吡啶检查含量超过标准规定限度；含量下降了3.8%；故认为该品对60高温不稳定。本品在40高

44、温条件下考察10天，结果性状、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、干燥失重、吡啶检查、头孢他啶聚合物检查、含量测定各项考察指标均符合注射用头孢他啶质量标准草案规定，故认为该品对40高温稳定。本品应置阴凉处保存。 高湿试验 试验结果表明，本品在相对湿度92.5%高温条件下放置10天，结果与0天比较，样品各项检查指标均无明显变化，因此可认为本品在高湿条件下稳定。但按常规，本品应在干燥处存放。 强光照射试验 试验结果表明，本品于照度为4500lx的条件下放置10天，样品的各检查指标均无明显变化，因此可认为本品在强光照射下稳定。但按常规，宜遮光存放。 （2）加速试验 试验结果表明，本品在上市包装条件下，在恒温40和相恒相对湿度75%条件下存放6个月后，各项检查指标均无明显变化，因此可以预测本品的有效期为两年。 （3）长期试验 试验结果表明，本品在上市包装条件下，在接近药物的实际贮存条件25、相对湿度60%条件下存放6个月后，各项检查指标均无明显变化。 5.稳定性研究结果评价 通过注射剂稳定性研究，结果表明：本品对60高温不稳定，对40高温稳定；高湿92.5%rh和强光对本品的影响不明显。本品应密闭，在凉暗处保存。加速试验结果表明本品室温下有效期可预订为两年；长期试验36个月结果表明，本品稳定。所以，该产品根据稳定性研究结果，确定：（1）贮