【Oncologist】乳腺癌CDK46抑制剂治疗的潜在副作用都有啥？

1、Oncologist 】乳腺癌 CDK46 抑制剂治疗的潜在副作用都有 啥？ 细胞周期蛋白依赖性激酶( cyclin-dependent kinase ， CDK )抑制剂的出现已大大改变了激素受体阳性转移性乳腺 癌的治疗现状。随着研究的深入，目前已发展为具有高度选 择性、可逆性的 CDK 抑制剂以提高疗效、并降低副作用。 Palbociclib 、ribociclib 、 abemaciclib 均为 CDK4 及 CDK6 的高度选择性、 可逆性抑制剂。 美国 FDA 已批准 palbociclib 与内分泌治疗联合，用于激素受体阳性转移性乳腺癌的一线 及二线治疗； 也已批准 riboci

2、clib 用于一线治疗。 Abemaciclib 则取得了 FDA 的突破性药物资格( Breakthrough Therapy designation ，BTD )。哈佛大学医学院 Spring 、 Zangardi 等 人就乳腺癌 CDK4/6 抑制剂治疗潜在副作用及药物相互作用、 及其临床处理等问题撰写了相关文章，介绍了一些实际应用 中的考虑并提出了建议，文章于 2017 年 7 月在线发表在 The Oncologist 杂志上。Palbocuclib 、 ribociclib 潜 在的药物相互作用表 1.palbocuclib 、ribociclib 潜在的药物相 互作用 CYP ：

3、细胞色素 P450 CDK4/6 抑制剂副作用概述 药物相关研究中， palbociclib 加来曲唑时最常见副作用为中 性粒细胞减少、白细胞减少、疲倦； palbociclib 加氟维司群 时最常见的副作用为中性粒细胞减少、白细胞减少、疲倦、 恶心。 Ribociclib 也常见造血系统副作用，常见不同程度的 中性粒细胞减少、恶心、感染、疲倦、腹泻等。非造血系统 副作用多为 1 或 2 级，最常见的 3、 4 级副作用则为中性粒 细胞减少、白细胞减少、高血压、谷丙转氨酶升高。 Abemaciclib 结构上不同于 palbociclib 及 ribociclib ，其造血 系统副作用似乎少见

4、一些，但疲倦及胃肠道副作用更加显著。 Abemaciclib 相关研究中最常见的副作用有肌酐升高、 腹泻、 中性粒细胞减少、 疲倦。 Palbocilib 及 Ribociclib 的造血 系统副作用与处理 CDK4/6 抑制剂所致的中性粒细胞减少不 同于细胞毒性药物所致，不管骨髓中中性粒细胞前体的抑制 程度如何，均可快速恢复。尽管中性粒细胞减少常见，但粒 细胞减少性发热却极少。 3 级及以上中性粒细胞减少持续时 间的中位数约 7 天。中性粒细胞减少的情况与用药次数有关， 一般在下一周期就会减少，这表明并无这方面的蓄积毒性， 且如有必要可早期减量。 应用 CDK4/6 抑制剂的患者均需进行全血

5、细胞计数 (complete blood count ，CBC )。详见下表。表 2. 不同情况 下的 CBC 方案 Palbocilib 及 Ribociclib 的胃肠道副作用与处 理应用 palbocilib 及 ribociclib 时可出现恶心、腹泻，但出现 3、4 级胃肠道副作用的几率较低；二者虽然均有呕吐可能， 但无需常规预防性应用止吐药。出现恶心、呕吐可以常规应 用止吐药，但应注意 ribociclib 与止吐药同时应用有导致 QT 间期延长的风险。无感染症状的情况下，可通过非药物性方 法（补液、饮食调节、 避免其他刺激性物质） 或药物干预 （止 泻剂）来控制腹泻。较严重的腹泻

6、也可考虑预防性治疗。 其他副作用及一般处理对于非造血系统的1、2 级副作用来 说，只要不是持续性、或导致患者其他问题，可以无需停药 或调整剂量。经治疗后仍持续存在的3、4 级副作用，则可 以考虑暂停 palbociclib 及 ribociclin ，直至症状缓解、 或副作 用恢复至 1 级及以下、或恢复至 2 级但无危险时。然后以降 低一个水平的剂量开始重新应用 palbociclib 或 ribociclin 。 Palbociclib 的其他副作用大多为 1-2 级，常见的有疲倦（多 为轻度）、脱发；栓塞（如肺栓塞、深静脉血栓）罕有报道， 但需要预防。 Palbociclib 还可导致胚

7、胎毒性， 因此建议避孕。 Ribociclib 则可有疲倦、转氨酶升高、 QTc 延长等副作用， 且该药导致的 QT 间期延长与浓度有关。用药前、第 14 天 时、第二周期用药前、有临床迹象时均应进行心电图检查， 并避免与可导致 QT 间期延长的药物合用、 注意电解质异常， 用药前、第六个周期用药之前、有临床迹象时应检测血清电 解质。 Ribociclib 肝脏毒性表现为转氨酶升高，因此应在用 药前、前两个周期中每两周、每四个周期、有临床迹象时检 查肝功能。如有 2 级及以上的异常则建议更频繁的检查。 Ribociclib 也可导致胚胎毒性，因此建议避孕。患者用药期 间建议避免手术。应用 palbociclib 者如需手术，建议术前停 药7 天、术后最长可等待 3周再开始用药，具体取决于伤口 愈合及恢复情况。停用 palbociclin 等待手术期间，应继续内 分泌治疗。 Ribociclib 与手术之间无特殊建议，但本文作者 建议与 palbociclib 相同处理。表 3.Ribociclib 出现肝脏毒性 时的剂量调整及处理 药物剂量调整 Palbociclib 及 ribociclib 的调整方案见表 2，剂量一旦降低，一般不可再次 加量。老年人、轻度肝损伤、轻至中度肾损害时无特殊剂量 调整建议。 点评 CDK4/6 抑制剂口服给