乳腺癌内分泌治疗进展

1、精品课件 精品课件 一 一一、乳腺癌与激素及受体的关系 二二、乳腺癌综合治疗原则 三三、乳腺癌内分泌治疗与化疗比较 四四、老的内分泌治疗药物 五五、抗雌激素药 六六、孕激素类药 七七、芳香化酶抑制剂 八八、药物去势 九九、宋、江新思路 十十、应注意的问题 精品课件 王德延教授总结的4396例乳腺 癌中，浸润型非特殊癌（主要是单 纯癌、浸润型导管癌、髓样癌等）5 年生存率为60.3%，10年生存率为 39.5%。说明在生存5年以后（第2 个5年中）复发的危险仍然较高。 精品课件 在乳腺癌的治疗中，内分泌 治疗是大家关注的热点之一，肿 瘤科医生的任务是进行包括内分 泌治疗在内的规范化的治疗，使 更

2、多的乳腺癌患者治愈，并使某 些复发的患者改善生活质量，长 期带瘤生存。 精品课件 1.乳腺属于性器官，受多种内分泌 激素的作用，如雌激素、孕激素、 催乳素、生长激素、皮质激素等。 激素作用于相应的受体调节乳腺的 生长、发育、泌乳等功能。 精品课件 激素在乳腺癌的发生过程 中有十分重要的作用。雌酮及 雌二醇对乳腺癌的发病有直接 的关系，雌三醇及孕酮被认为 有保护作用，催乳素在乳癌发 展过程中有促进作用。 精品课件 2.雌激素受体（ER） 雌激素通过相应的受体介导对靶细 胞进行作用，某些乳腺癌细胞的生长仍 受雌激素的调节，这些细胞称激素依赖 细胞。 精品课件 内分泌治疗可以抑制内分泌治疗可以抑制

3、激素依赖细胞激素依赖细胞，使肿瘤消，使肿瘤消 退，这就是乳腺癌内分泌退，这就是乳腺癌内分泌 治疗的理论根据。治疗的理论根据。 精品课件 1974年美国Bethede国际会议报告 1） 事先未测受体 内分泌治疗有效率30% 2） ER阳性 内分泌治疗有效率55-60% 3） ER阴性 内分泌治疗有效率5-8% 说明内分泌治疗疗效与ER密切相关。 精品课件 3、 雌激素受体ER ER是ER的同源异构体，两者功能不同 。迄今为止，ER的功能还是个谜。有人推 测ER对ER起负调节作用。 4、 孕激素受体PR PR是雌激素及其受体结合生成的产物， PR阳性说明ER有活力。 精品课件 5、 HER-2（旧

4、称CerbB-） 这是一种原癌基因，是表皮生长因子家 族中的一个成员。HER-2阳性（过度表达， 指免疫组化法测定的“+”中的半数及 “+”的全部）。乳腺癌细胞易于增殖， 对于TAM，MTX耐药，而对ADM、PTX敏 感。 精品课件 6、 P53基因： 正常的P53基因称野生型基因，是一种 抑癌基因，半寿期6-20分，较难检测到。 能检测到的是变异型基因，具致癌作用， 半寿期1-7小时。乳腺癌标本的P53阳性说 明P53已发生质变，是不利因素。 精品课件 7、 PS2基因蛋白： 与ER、PR存在密切正相关， PS2阳性显示肿瘤存在雌激素调 节系统，有利于内分泌治疗。 精品课件 8、 nm23基

5、因 为癌转移抑制基因，nm23阳 性是有利因素。 9、 CD44V6 为 变 异 型 细 胞 粘 合 分 子 ， CD44V6阳性是不利因素。 精品课件 10、PCNA 为增殖细胞核抗原，PCNA 可能是不良因素。 总之ER、PR、PS2、nm23阳 性是有利因素。HER-2，P53、 CD44V6阳性是不利因素。 精品课件 二、乳腺癌的综合治疗原则 、期乳腺癌一般先行手术治 疗，术后根据病人的 月经状况 肿瘤大小 淋巴结转移数目 受体情况 HER-2情况等。 决定是否作辅助治疗。 精品课件 期乳腺癌及炎性乳腺癌先作术 前化疗，以后做根治性手术或乳腺单纯 切除加腋结清扫术、术后化疗、放疗以 及

6、根据受体情况作内分泌治疗。 期乳腺癌以化疗和内分泌治疗 为主，必要时行姑息性手术或放疗。 精品课件 术后辅助治疗术后辅助治疗 腋淋巴结阳性（Harris.J等1997年75000例 分析）： 绝经前患者（=50岁）：TAM内分泌治疗降 低10年复发率和死亡率30%和19%，比化疗（ 两数字分别为22%和14%）为高。 精品课件 腋淋巴结阳性： 数量1-3个，绝经时间较长患者 可单用内分泌治疗。 数量4个或受体阴性可考虑化疗 或化疗+TAM。 精品课件 腋淋巴结阴性： 大部病人不必化疗，因为化疗只有 30%病人受益。 有高危复发因素者可化疗，高危（ T2.5cm、浸润性小叶癌、核分级级、 脉管瘤

7、栓、受体阴性HER-2高度表达等 ）受体不明或阳性可内分泌治疗。 精品课件 内分泌治疗的适应征：内分泌治疗的适应征： 美国国立癌症研究所和Gallen乳癌国际 会议（2001）均建议对ER和（或）PR阳性 的乳腺癌患者，不论其年龄、月经状况、 肿瘤大小和区域淋巴结是否转移，术后都 应该接受辅助性内分泌治疗。但对于年龄 小于35岁，肿瘤直径小于1cm且分化好，腋 结阴性的乳腺癌患者可以不用辅助内分泌 治疗。 精品课件 癌内分泌治疗与化疗比较癌内分泌治疗与化疗比较 精品课件 四、老的内分泌治疗药物 老药有雌激素、雄激素和皮质 激素三种。各种药物作用环节和机 理不同。虽然老药已较少应用，但 了解老药

8、会让我们知道乳腺癌内分 泌治疗的来龙去脉，更深刻地了解 乳腺癌内分泌治疗的机理。 精品课件 1、 雌激素 雌激素主要由卵巢产生，妊娠时 胎盘也可产生，男女两性的肾上腺 皮质以及男性睾丸也能产生少量雌 激素。天然的雌激素包括雌二醇、 雌酮及雌三醇。前两者可认为是乳 腺癌的罪魁祸首，后者被认为有保 护作用。 精品课件 生理剂量会刺激乳腺癌细胞 生长，而治疗剂量却能抑制癌细 胞增殖。雌激素对绝经期前妇女 常无效，而对绝经后5年以上效果 较好。对ER阳性者OR可达55%- 60%， 精品课件 2、雄激素 雄激素的作用机理尚未完全明了。雄 激素可抑制垂体的促性腺激素可使正常 的乳腺萎缩，可抑制某些乳腺癌

9、细胞生 长。 雄激素对绝经后妇女比绝经前者好， 激素受体阳性者OR46%，阴性者8%。骨 转移者用雄激素较好，80%可缓解症状。 雄激素同时可刺激骨髓，增加食欲。 精品课件 3、肾上腺皮质激素 大剂量肾上腺皮质激素可产生类似肾上 腺切除或脑垂体切除作用，抑制ACTH生 成。但应用时有一定副作用。可用于联合 化疗中，或肺转移的憋气，肝转移的黄疸 和脑转移的脑水肿等；也用于改善晚期病 人的症状。 精品课件 五、抗雌激素药 此类药物包括三苯氧胺（Tamoxifen， TAM他莫昔芬）；托瑞米芬（Toremifen， Tor，法乐通）；屈洛昔芬；瑞洛昔芬等。 目前认为后面几种新药均不优于三苯氧胺。 所

10、以仅介绍TAM。 精品课件 TAM与患者体内的雌二醇竞争 乳腺癌细胞的雌激素受体，起到 “第三者插足”的作用，TAM-ER复 合物可进入细胞核内，抑制肿瘤细 胞生长，因此这个“第三者”起的 是控制肿瘤的作用，值得鼓励。 精品课件 TAM是抗雌激素药，但是也具有 一些雌激素样作用。因而可以产生 两方面的副作用：主要类似更年期 的症状。也可发生雌激素样表现如 白带增多，子宫内膜增厚，甚至子 宫内膜癌等。 精品课件 TAM剂量为10mg/次，2次/日，口 服。剂量增加并不提高OS及DFS， 相反增加毒性。TAM最佳治疗期为5 年。 精品课件 EBCTCG（早期乳腺癌协作研究 组）1998年发表了55

11、组共37000例 随机试验分析结果： (1)ER阳性乳腺癌术后口服TAM 5 年，5年复发率减少47%。死亡率减 少26%。 精品课件 2）辅助化疗后应用5年TAM与单化疗 或单TAM相比可进一步降低复发率与死 亡率。其中50岁以下组化疗TAM组与 单化疗相比复发和死亡危险分别减少40% 和39%，与单TAM相比复发与死亡危险分 别减少25%和21%。其中50岁以上组化疗 后加TAM与单化疗相比复发和死亡危险 分别减少54%和49%。与单TAM相比复发 与死亡危险分别减少19%和11%。 精品课件 （3）对腋结阴性，受体阳性患者TAM 治疗5年可使10年生存率提高5.6%，10 年复发率降低1

12、4.9%。（4）对腋结阳性、 受体阳性的患者TAM治疗5年，可使10 年生存率提高10.9%，10年复发率降低 15.2%。另一研究发现TAM可使对侧乳 腺癌发生危险降低47%。 精品课件 六、孕激素类 孕激素类主要拮抗雌激素对乳腺 的作用，抑制垂体前叶分泌泌乳素 ，阻止ER在细胞核内积蓄，从而发 挥抗乳腺癌作用。其作用虽与是否 绝经及激素受体有关，但明显比其 他内分泌药物所受影响小。 精品课件 孕激素有以下特点： （1） 主要用于复发及转移性乳腺癌的解救治疗 ，对TAM失败时改用孕激素的仍有效。OR为30% 。对软组织和骨转移效果较好。受体阳性时OR为 50%，受体阴性时OR为20-30%（

13、即受体阴性者也 可试用）。 （2）与化疗合用可提高疗效，减轻不良反应。 （3）可增进食欲，改善全身情况，改善恶病质。 （4）副作用：肥胖（20-50%），血压升高（20- 50%）。阴道流血，水钠潴留，柯兴氏证，血栓 性疾病、心衰等。 精品课件 七、芳香化酶抑制剂 （1）作用机理：绝经前的雌激 素主要来自卵巢，绝经后卵巢产 生的雌激素逐渐减少而停止，由 肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏、乳 腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激 素芳香化而产生雌激素。 精品课件 芳香化酶抑制剂分为三代： 第一代 氨鲁米特（AG） 第二代 法曲唑（非甾体类） 福美坦（甾体类） 又名兰他隆，已不用 第三代 来曲唑Letrozole

14、（非甾体类）弗隆 芙瑞 阿那曲唑Anostraxole（非甾体类） 瑞宁德 瑞婷 依西美坦Exemestane（甾体类） 尤尼坦 可怡 精品课件 第三代芳香化酶抑制剂在CR、 PR、CBR（临床受益率）、TTP （至疾病进展时间）等均比TAM、 AG及MA好，可用于绝经后妇女乳 腺癌的一线或二线治疗，在TAM无 效时仍可能有效。 精品课件 来曲唑（弗隆FEMARA）通过抑制芳 香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌 激素对肿瘤生长的刺激作用，来曲唑的活 性比第一代（AG）强150-250倍，选择性 较高，不影响糖皮质激素，盐皮质激素和 甲状腺功能。临床使用对肾上腺皮质类固 醇物质分泌无抑制作用。

15、具有耐受性好， 药理作用强的特点。来曲唑的用法：每次 2.5mg、口服、每日一次。 精品课件 （3）芳香化酶抑制剂与孕激素的比较： 多中心随机临床试验表明芳香化酶抑制 剂对MBC疗效优于甲地孕酮。 精品课件 (4)来曲唑与来曲唑与TAM的比较：的比较： P025多中心临床试验，比较来曲唑与多中心临床试验，比较来曲唑与TAM作为作为 一线药物治疗绝经后一线药物治疗绝经后MBC，结果来曲唑明显优于，结果来曲唑明显优于 TAM。 精品课件 此外，1年及2年生存率来曲唑优于 TAM（P0.02），5年的资料显示：一直 服用来曲唑患者生存且肿瘤未进展人数 几乎是服用TAM的两倍（P0.011）。 服用来

16、曲唑更容易保持治疗前的功能状 况（KPS 20）的中位时间为4.6年，服 用TAM则为3.5年。 精品课件 总结：来曲唑不仅作为二线治 疗要优于甲地孕酮与氨鲁米特，而 且作为一线治疗和术前给药也优于 三苯氧胺。 来曲唑的最佳治疗持续时间尚 不明确，至少2-3年。 精品课件 （5）阿那曲唑与TAM的比较： ATAC试验比较单用阿那曲唑，单用 TAM与同两药合用三种方案在乳腺癌 术后辅助治疗的结果。共9366例绝经后 受体阳性或不明患者入组，33个月随访 结果显示阿那曲唑较TAM在预防复发 转移中有明显的优势（P=0.0129）。同 时对侧乳腺癌的发生率也明显降低（P 0.0068）。 精品课件

17、（6）来曲唑与阿那曲唑的比较： Carston比较来曲唑与阿那曲唑治 疗TAM失败的绝经妇女MBC，713例 患者入组。来曲唑的CR+PR、CBR均 高于阿那曲唑，但TTF、TTP和总生 存率并无差异。 精品课件 应该注意：芳香化酶抑制剂不适用于 绝经前病人（如要用于绝经前病人也有 办法，下述），因为绝经前病人的卵巢 会分泌雌激素，芳香化酶抑制剂只能阻 断卵巢外肾上腺等分泌的雄激素合成雌 激素，而对雌激素本身并无作用。对绝 经前激素受体阳性的病人用TAM、MA、 MPA、LHRH类似物是合适的 精品课件 八、药物去势 卵巢切除（称去势）对绝经期前，激 素受体阳性的高危及复发病例能提高生 存率，

18、但手术对患者心理和生理有较明 显的影响，而选择药物去势影响较小， 且是可逆的。 常用的药物有戈舍瑞林（Goserelin诺 雷德：Zoladex）3.6mg im q4w及亮丙瑞 林（抑那通Enatone）3.75mg im q4w。 精品课件 1、 作用机理： 下丘脑分泌促黄体生成素释放素（ LHRH）调控垂体分泌促黄体生成素 （LH）和卵泡刺激素（FSH），两者 合称促性腺激素。LH能促使男性睾 丸合成和分泌雄性素；LH和FSH的双 重作用可促进女性卵巢合成和分泌雌 激素 精品课件 戈舍瑞林及亮丙瑞林是人工合成的促 黄体生成素释放素，故称LHRH类似物 （LHRHa）。它们对垂体具有双相作

19、用， 开始时促进分泌，从而血浆中LH、FSH和 性激素升高。久之，可导致垂体中LHRH 受体减少，相当于阻止垂体的LH分泌，从 而在男性阻断雄激素的合成和分泌，达到 与睾丸切除相当的效果；在女性则阻断雌 激素的合成与分泌，从而达到相当卵巢切 除的效果，因此，称为药物去势。 精品课件 2、药物去势与化疗的比较： 欧州ZEBRA（早期乳癌诺雷德研 究组）报告来自15个国家1640例患者 的前瞻性研究，病例均为手术后绝经 前腋结转移患者。诺雷德组817人，化 疗（CMF）组823人。随访6年后，两 组DFS与OS在受体阳性病例（约占 74%）无差别，受体阴性病例化疗组 优于诺雷德组 精品课件 九、宋、江新思路 宋三泰、江泽飞（2001）提出LHRHa+芳香化酶抑制 剂治疗绝经期前妇女乳腺癌的新思路，其理由是： 1、 我国绝经前妇女乳腺癌较多。 2、 LHRHa等于卵巢切除术。 3、 LHRHa+TAM优于单用TAM。 4、 芳香化酶抑制剂优于TAM。 5、 宋、江的研究证明对绝经前ER阳性患者卵巢切 除+TAM的效果优于CMF化疗。 推论LHRH a+芳香化酶抑制剂可能会有更好的疗效 ，但需要循证医学的证明 精品课件 十、应该注意的问题 1、对乳腺癌来讲，内分泌治疗与化 疗效果大体相当。对某个具体的患者来 讲，接受任何一种治疗都有成功或失败