药物代谢动力学(5)课件

1、药物代谢动力学(5)1 第 二 章 药物代谢 动力学 Pharmacokinetics 药物代谢动力学(5)2 掌握 w药物在体内跨膜转运规律和影响因 素 w吸收、首关消除、肝药酶及肝肠循 环 w生物利用度 w一级消除动力学的概念、特点、基 本公式 w半衰期、表观分布容积、稳态血药 浓度 药物代谢动力学(5)3 熟悉 w主动转运、易化扩散 w分布：血浆蛋白结合率、药物与血 浆蛋白结合的特点、再分布、血脑 屏障、胎盘屏障 w生物转化：药酶抑制剂、药酶诱导 剂 w零级消除动力学的概念、特点、基 本公式 w消除速率常数、血浆清除率、负荷 剂量 药物代谢动力学(5)4 药物代谢动力学药物代谢动力学 (

2、pharmacokinetics) Pharmacokinetics简称药动 学，主要研究药物的体内过程及 体内药物浓度随时间变化的规律。 药物代谢动力学(5)5 第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程 Process of Drug in the Body 药物经过给药部位进入直至排出机体 的过程。 药物体内过程包括药物的吸收 (absorption)、分布(distribution)、代谢 (metabolism)和排泄(excretion)，即 ADME四个基本过程。 代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失 的过程，统称为消除(elimination)。 药物代谢动力学(5)6 药物代谢动

3、力学(5)7 一、药物的转运 转运的类型 w主动转运 Active Transport w简单扩散 w易化扩散 被动转运 Passive Transport 药物代谢动力学(5)8 Active Transport 逆浓度差转运逆浓度差转运 消耗能量消耗能量 需要载体需要载体 饱和性饱和性 竞争性竞争性 药物代谢动力学(5)9 需要载体需要载体 饱和性饱和性 竞争性竞争性 易化扩散易化扩散 Facilitated diffusion 顺浓度差转运顺浓度差转运 不消耗能量不消耗能量 药物代谢动力学(5)10 不需要载体不需要载体 无饱和性无饱和性 无竞争性无竞争性 简单扩散简单扩散 Simple

4、 diffusion 顺浓度差转运顺浓度差转运 不消耗能量不消耗能量 药物代谢动力学(5)11 Simple diffusion主要影响因素主要影响因素 为体内大多数药物的转运方式 主要受到药物的溶解性和解离性 等理化特性的影响 脂溶性强的药物容易跨膜转运 水溶性强的药物难于跨膜转运 药物代谢动力学(5)12 离子障 ion trapping 离子型药物被限制在使其变成 离子膜的那一侧，不可自由穿透。 即非离子型即分子型脂溶性好，可 自由穿透。 药物代谢动力学(5)13 许多药物是弱酸或弱碱性的 弱酸性或弱碱性药物的离子化 程度由其pKa及其所在溶液的 pH而定。 pKa:药物在溶液中50离子

5、化时 的pH 药物代谢动力学(5)14 Handerson-Hasselbalch公 式 药物代谢动力学(5)15 吸收 Absorption w药物自给药部位经细胞组成 的屏蔽膜进入血液循环的过 程 w药物作用的快慢与其吸收速 度相关 药物代谢动力学(5)16 （一）胃肠道给药 方式 吸收部位 口服（per os） 小肠粘膜 舌下（sublingual） 颊粘膜 直肠（per rectum） 直肠粘膜 首关消除 first pass elimination 药物代谢动力学(5)17 First Pass Elimination 药物在肠道吸收后，通过门 脉进入肝脏，部分药物在通过肠 黏膜及肝

6、脏时被灭活代谢，使进 入体循环的药量减少，药效也随 之下降的现象 药物代谢动力学(5)18 （二）注射给药（二）注射给药 w静脉注射 intravenous injection, iv w静脉滴注 intravenous infusion, iv in drop w肌内注射 intramuscular injection，im w皮下注射 subcutaneous injection, sc 药物代谢动力学(5)19 （三）呼吸道给药 吸收迅速，不受首过影响 （四）经皮给药 药物代谢动力学(5)20 分布 Distribution 药物通过血液循环向全身各部输送 的过程 影响因素： 体液的pH

7、和药物的理化性质 与组织蛋白的亲和力 局部血流量 血浆蛋白结合率 特殊细胞屏障 （血脑、血眼、胎盘 ） 药物代谢动力学(5)21 体液体液pH与药物与药物pKa 胞内pH7,胞外pH7.4 弱酸性药在胞外稍高，弱碱性 药胞内稍多 中毒时，碱化血液，弱酸性药 从脑血，再肾排出 药物代谢动力学(5)22 与组织的亲和力与组织的亲和力 大多数药物在体内的分布是不均 匀的，呈现一定的器官选择性 药物的一种储存现象 不可逆的组织结合与药物的不良 反应有关 药物代谢动力学(5)23 器官血流量与再分布 药物再分布 redistribution 血管 肝 脑 脂肪 药物先分布于血流量大的组织器 官，随后向其

8、他组织器官转移的这种 现象 药物代谢动力学(5)24 血浆蛋白结合率 w血中与蛋白结合的药物占总药量的 百分数 wD D D+P DPD+P DP w暂时失活、可逆性、动态平衡、临 时储库 w特异性低、竞争结合、置换现象 w血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率 ，易中毒 药物代谢动力学(5)25 特殊细胞屏障 某些器官组织特殊解剖结构限制 药物转运而形成特殊的屏障 w血脑屏障(blood-brain barrier) w血眼屏障(blood-ocular barrier) w胎盘屏障(placental barrier) 药物代谢动力学(5)26 血脑屏障 w在组织学上由血-脑、血-脑脊 液及脑脊液

9、-脑三种屏障组成。 w高脂溶性药物可通过脂质膜转 运进入中枢神经系统。 w在脑膜炎或脑炎时，对药物通 透性可增加。 药物代谢动力学(5)27 血眼屏障 u循环血液与眼球内组织液之间的屏 障 u包括血房水屏障、血视网膜屏障等 结构 u使全身给药时药物在眼球内难以达 到有效浓度 u大部分眼病的有效药物治疗是局部 给药 药物代谢动力学(5)28 胎盘屏障胎盘屏障 w胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦 间的屏障。 w所有药物均能从孕妇体内通过 胎盘进入胎儿体内，只是程度、 快慢差异。 w妊娠期应尽量避免用药,尤其对 胎儿有影响的药物,以策安全。 药物代谢动力学(5)29 (三)生物转化 (biotransfo

10、rmation) ) 药物作为外源性物质在体内发生 化学结构的改变称为生物转化或 药物代谢 主要器官肝脏 本质：药物在体内温和环境中经 酶促作用产生生物化学反应形成 新的化合物 药物代谢动力学(5)30 生物转化过程 相 氧化(oxidation)、还原(reduction)、水 解(hydrolysis)，极性增加，大多数药 物失活 主要酶：肝药酶(cytochrome P450, CYP) 相 结合(conjugation) ，极性进一步增加 主要酶：葡萄糖醛酸转移酶 药物代谢动力学(5)31 肝药酶 即肝微粒体细胞色素P-450酶 系统，由70余种同功酶构成，是一 类非专一性酶，主要存在

11、于肝细胞 内质网中，参与数百种药物的生物 转化。 药物代谢动力学(5)32 主要特点 w生物转化的主要酶 w选择性低、活性有限 w变异性较大，个体差异大 w易受药物诱导或抑制（药物相互 作用） 药物代谢动力学(5)33 酶诱导和酶抑制 能够增强CYP酶活性的药物称为 酶诱导剂(enzyme inducer) 能够减弱CYP 酶活性的药物称为 酶抑制剂(enzyme inhibiter) 合用药物时，酶诱导剂可使合用 药物的效应减弱，而酶抑制剂可 使合用药物效应增强 药物代谢动力学(5)34 (四)排泄 Excretion 药物及其代谢物经机体的排泄或 分泌器官排出体外的过程称为药 物的排泄。

12、主要器官：肾脏 药物代谢动力学(5)35 排泄的特点排泄的特点： u大多为被动转运，少数属于主动转运 u药物或代谢物浓度较高时既具有治疗 价值，同时又会造成不良反应 u排泄器官功能障碍时均能引起排泄速 率减慢，使药物蓄积、血浓度增加而 导致中毒，此时应根据排泄速率减慢 程度调整用药剂量或给药间隔 药物代谢动力学(5)36 1.肾脏排泄 Renal excretion 肾小球滤过(glomerular filtration)或和肾小管主动分泌 (active tubule secretion)进入肾小管 腔内，此时，非离子化药物可再 透过生物膜由肾小管被动重吸收 (passive tubule

13、reabsorption)。 药物代谢动力学(5)37 filtrati on reabsorpti on secretion 药物代谢动力学(5)38 影响肾脏排泄的因素 改变尿液pH值可以明显改变弱酸性 或弱碱性药物的解离度，从而调节 药物重吸收程度 经肾小管主动分泌的药物，如果将 由同一载体转运药物合用时，可发 生竞争性抑制(competitive inhibition) 现象（丙磺舒+青霉素） 药物代谢动力学(5)39 2.胆汁排泄 Biliary excretion 肝肠循环 hepato-enteral circulation 由肝细胞分泌到胆汁中的某些 与葡萄糖醛酸结合型的代谢产

14、物， 经胆汁排泄到小肠后被肠道细菌水 解成为原型药物，又被肠粘膜上皮 细胞重吸收由肝门静脉进入全身循 环的这种现象 药物代谢动力学(5)40 3.肠道排泄 主要为 未被吸收的口服药物 随胆汁排泄到肠道的药物 由肠粘膜主动分泌排入肠道的药物 药物代谢动力学(5)41 4 肺排泄 w是某些挥发性药物的主要排泄途径 w影响因素： 药物的血中溶解度 肺血流量 呼吸速率 药物代谢动力学(5)42 5.5.其他途径排泄其他途径排泄 许多药物可通过唾液、乳汁、汗液、 泪液排泄 临床意义： 在临床上就可测定唾液中的药浓度来 进行血药浓度监测。 弱碱性药物在乳汁中可达较高浓度， 通过哺乳进入婴儿体内产生药效或不

15、 良反应。 药物代谢动力学(5)43 第三节 房室模型 Compartment Model w是药动学研究中按药物在体内转运 速率的差异，以实验与理论相结合 设置的数学模型 w是一种抽象地假设机体是一个不分 具体器官或组织、只按药物转运速 率划分为不同房室的系统 药物代谢动力学(5)44 一室模型和二室模型 药物代谢动力学(5)45 一室模型 one compartment model w假定身体由一个房室组成，给药后 药物立即均匀地分布于整个房室， 并以一定的速率从该室消除 w单次静注给药时，时量(对数浓度) 曲线呈单指数消除 药物代谢动力学(5)46 二室模型 two compartmen

16、t model w假定身体由两个房室组成，即中央 室(血流丰富的器官如心、肝、肾) 和周边室(血流量少的器官如骨、脂 肪) w单次静注给药时，时量(对数浓度) 曲线呈双指数衰减即分为分布相和 消除相 药物代谢动力学(5)47 第四节第四节 体内药量变化的时间过程体内药量变化的时间过程 u药物的体内过程导致在不同器官、 组织、体液间的药物浓度随时间变 化而改变，此称药物的时量关系 u时间为横坐标，药物浓度(或对数浓 度)为纵坐标绘制的图形，称为药物 浓度时间曲线图(concentration- time curve，C-T)，也称时量曲线。 药物代谢动力学(5)48 代代 谢谢 排排 泄泄 相相

17、 吸吸 收收 分分 布布 相相 潜伏期潜伏期 单次血管外给药的药时曲线 有效期有效期 残留期残留期 药物代谢动力学(5)49 w药物经血管外给药吸收后的血药浓 度最大值称为药峰浓度(peak concentration,Cmax) w达到药峰浓度所需的时间即为达峰 时间(peak time,tmax) w反映药物吸收快慢的重要指标 药物代谢动力学(5)50 血药浓度血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积 area under the curve，AUC u横坐标轴和药时曲线之间所围成的 面积 u简称曲线下面积 u表示吸收进入血循环药物的相对量 u求参数，如CL、生物利用度 药物代谢动力学(5)

18、51 第五节 药物消除动力学 u代谢和排泄都是药物在体内逐渐 消失的过程，统称为消除 （elimination） u体内某一部位的药物减少速度 dx/dt与该部位药量C的关系符合： dC/dt=-kCN（N0） 药物代谢动力学(5)52 恒比消除（一级速率过程） first-order rate process 单位时间内体内药物按恒定比例消 除 公式为： (1) 公式中的指数为1，因此称此速率 类型为一级速率或一级动力学 ( first-order kinetics ) CdtdeKc 药物代谢动力学(5)53 u药物的消除速率与当时的药量或浓 度一次方成正比（恒比消除） uC-t图为指数衰

19、减曲线，lgC-t图为 直线 w同一药物t1/2恒定，与剂量无关 （t1/2=0.693/k),增加剂量不能延长 药物作用的维持时间 w 大多数药物按此消除 药物代谢动力学(5)54 first-order kinetics Concentration-time curve and logarithm concentration-time curve of the first-order kinetics. 药物代谢动力学(5)55 恒量消除（零级速率过程） zero-order rate process 单位时间内体内药物按恒定的量消 除。 公式为： 因其C的指数为零，所以称为零级 速率或零

20、级动力学(zero-order kinetics)。 0 ddKCtC KtCdd 0 C 药物代谢动力学(5)56 zero-order kinetics 药代动力学特征 u药物的消除速率与当时的药量或浓 度无关（恒量消除） uC-t图为直线，lgC-t图为指数衰减曲 线 t1/2与当时的药量或浓度有关，并 与之成正比（t1/2=C0/2k0), t1/2随C下 降而缩短（剂量依赖半衰期） 发生于体内药量相对过高时 药物代谢动力学(5)57 zero-order kinetics Concentration-time curve and logarithm concentration-tim

21、e curve of the zero-order kinetics. 药物代谢动力学(5)58 非线性消除 （米曼氏速率） 少部分药物小剂量时以一级速率 消除，而在大剂量时以零级速率 消除。 描述这类药物的消除速率需要将 两种速率类型结合起来，通常以 米-曼氏方程式描述，即 Michaelis-Menten方程式。 药物代谢动力学(5)59 第六节 药动学参数及其意义 Pharmacokinetic Parameters 药物代谢动力学(5)60 表观分布容积 (Apparent volume of distribution，Vd) 假设体内药物均匀分布时，由血药 浓度推算得到的药物分布体液

22、容积， 单位常用Lkg，也有用L 静注推注时： 式中D为已知的给药量，C为初始 浓度；D和C则是任意时间体内药量 与血药浓度。 CDCDV 00d 药物代谢动力学(5)61 Vd的意义 u用来估算血容量及体液量 u反映药物分布的广泛性或与组织 结合的程度 u根据药物的分布容积调整剂量 药物代谢动力学(5)62 血浆清除率 (Plasma clearance，CL) 单位时间内机体或某消除器官能消 除相当于多少容积血浆中所含的药 物，单位为：Lh-1或Lkgh-1。 CL总CL肝CL肾CL其他 反映机体清除药物的能力，与机体 的肝、肾等清除药物的器官的功能 状态密切相关 药物代谢动力学(5)63 生物利用度 (bioavailability，F) 药物经血管外 (extravascular, ev) 给药后能被吸收进入体循环的百 分数 绝对生物利用度 相对生物利用度 AUC(ev) AUC(iv) 100F F AUC(standard) AUC(test) 100% 药物代谢动力学(5)64 生物利用度的速度 药物代谢动力学(5)65 半衰期 (half-l