抗脑卒中药物的研究进展详解

1、抗脑卒中药物的研究进展 李旭 刘庆山 * （1. 中央民族大学中国少数民族传统医学研究院，北京100081，） 摘要 ：本文介绍了近几年国内外脑卒中治疗的药物，包括钙拮抗剂、蛋白激酶C 激动剂、自由基清除剂、溶栓药、抗出血药、L-精氨酸及抗脑水肿药等的最新研 究进展，并探讨了治疗脑卒中药物的发展前景。 关键词 ：脑卒中；脑梗死；药物 作者简介 ：刘庆山，男，博士 /副教授 , 中央民族大学研究生导师，研究方向：药理学与创新 药物发现， Tel/Fax，E-mail: Research progress of anti-stroke medicine LIU Qing

2、-shan* , LI Xu (1. Medical research center of Minzu University of China, Beijing100081,) Abstract: A brief introduction about the field of stroke treatment is made, and the latest research progress of calcium antagonists, protein kinase C agonists, free radical scavengers, thrombolytic drugs, anti-b

3、leeding drugs, L-arginine, and anti-cerebral edema drugs are summed up in this paper. Finally the prospect is discussed about the development of drug therapy for stroke. Key words: stroke; cerebral infarction; medicine 脑卒中（Stroke）是脑梗塞、脑溢血和蛛网膜下腔出血的总称，是一种突然 起病的脑血液循环障碍性疾病， 其共同机制是中枢神经元及胶质细胞缺血缺氧性 死亡，中医学称

4、之为脑中风， 是严重危害人类健康和生命安全的常见难治性疾 病 ,临床表现以猝然昏扑、不省人事或突然发生口眼歪斜、半身不遂、舌强言蹇、 智力障碍为主要特征。 据统计我国每年发生脑中风患者达 200万人，发病率高达 120/10万。现存中风患 者700万，其中 450万患者因残疾丧失不同程度的劳动能力，甚至生活不能自理， 致残率高达 75%。我国每年中风病人死亡 120万。脑中风极易复发，大批患者在 痊愈后第一年因复发死亡。 卒中单元是目前临床治疗的核心理念， 其中药物治疗 是重要一环， 目前国内外仍没有确定的治疗方法来减轻神经损伤， 多年来唯一被 美国FDA批准用于脑卒中的只有组织纤溶酶原激活剂

5、（t-PA），研究脑卒中的治 疗方法和治疗药物具有重要意义。 1. 钙离子拮抗剂对抗脑卒中神经元死亡 脑梗塞会引起神经元一系列病理生理变化， 严重的会造成神经细胞凋亡或死 亡。降压治疗是脑卒中一级预防最有效的手段， 明显优于抗血小板和他汀类等药 物的治疗， 对二级预防也具有肯定的效果。 钙离子拮抗剂不仅具有降压作用， 同 时具有神经细胞保护作用。脑卒中的钙超载是神经元凋亡过程的关键因素。Ca2+ 超载及其所触发的一系列有害代谢是致使神经元死亡的最后共同通路 1。钙离子 拮抗剂常用于治疗缺血性神经损伤以及老年性脑功能损伤， 主要通过血管平滑肌 膜上的电压依赖性钙通道抑制钙离子的内流 ,使脑血管扩

6、张，脑血流增加，从而 起到治疗的作用。 Grigoriev 等 2的研究证明了尼莫地平和候选药物 Nooglutyl 对脑缺血都有相 当好的神经保护性和记忆恢复性。但是，Ca2+内流发生在脑缺血的早期，故钙离 子拮抗剂的应用也有一定的限制。 2. 蛋白激酶C（PKC）是创新药物的一个潜在靶点 PKC 是一种广泛存在于脊椎动物体内的蛋白磷酸化酶，几乎见于各种组织 器官里，尤以中枢神经系统最充分。目前越来越多的研究结果显示， PKC 在缺 血性脑损伤过程中具有不可忽视的作用。 与血栓溶解剂相比，蛋白激酶 C 虽然不能用来疏通中风留下的血栓，但它 可以用于修复出血性脑卒中和再灌时造成的损伤。 利用实

7、验性脑卒中模型、 选择 性多肽的抑制剂和激动剂的研究发现 在缺血预适应阶段存在PKQ亚型，在组 织损伤阶段存在PKG亚型，并且它们通常是在发生再灌注损伤时的大脑中性粒 细胞中出现。此外，Della-Morte等研究发现PKQ通过调节脑血流量来保护大 鼠脑损伤，提出PKQ可能是治疗缺血性损伤的靶点之一。Wang等5研究了强 力霉素对缺血再灌注引起的血脑屏障损伤的保护作用， 发现强力霉素的保护作用 可能与pkg的抑制有关。现在的研究工作主要着眼于PKQ亚型的抑制剂对减 少再灌注时损伤和增强血栓溶解剂的效果的研究，极具研究前景。 3. 自由基清除剂对抗缺血再灌注时自由基造成的损伤 脑缺血损伤除发生在

8、缺血期， 更可发生在缺血组织再灌注时。 再灌注期由于 氧的重新供应，导致氧自由基大量产生，所产生的损害比缺血期更严重。 依达拉奉具有有效的自由基清除和抗氧化作用， 是目前已经上市的为数不多 的用于治疗急性中风的药物。 Kazunori 等6研究了依达拉奉对伴有严重呼吸性疾 病的脑中风病人的临床疗效， Masaaki 等7证明了该药物对于脑中风病人确有显 著疗效。多酚类化合物（RWPC）也具有清除自由基的功能，对局部脑缺血有神 经保护作用， 其中白藜芦醇是研究的比较多的一种多酚类化合物。 研究显示白藜 芦醇对自由基和兴奋性中毒的神经保护作用和H0-1表达密切相关。Sakata等 在培养小鼠皮层神

9、经元细胞时， 发现白藜芦醇选择性诱导 HO-1 的表达呈剂量和 时间依赖性，当神经元细胞用蛋白质合成或 HO-1 抑制剂处理时，白藜芦醇的神 经保护作用消失。 4. 溶栓药物治疗急性缺血性发作 梗死组织周边存在半暗带是缺血性脑卒中溶栓治疗的指征。 溶栓药物通过使 阻塞血管再通， 及时防止神经坏死， 从而达到治疗疾病的目的。 组织型血浆酶原 激活剂（rt-PA）是一种有效的溶栓剂，临床发现发病 3小时内应用rt-PA静脉溶 栓，不仅显著减少了患者死亡及严重残疾的危险性， 而且大大改善了生存者的生 活质量。最近的实验和研究结果指出9:在大鼠大脑缺血模型中，使用rt-PA治 疗后基质金属蛋白酶（MM

10、P ）水平上调，导致溶栓后出血转化的发生。 Oguro等10研究了静脉注射溶栓药尿激酶对急性局部脑梗死病人的作用。静 注 0.42 百万单位尿激酶的急性缺血性发作的病人比常规药物治疗的病人症状明 显减轻。Ranta等11在新西兰省二级中心评估了溶栓治疗急性脑卒中的安全性和 有效性，指出在执行本地协议，患者严格选择以及具有脑卒中治疗经验的神经病 学家的指导的前提下，给予缺血性脑卒中患者溶栓药阿替普酶会更加有效和安 全。 5. 抗出血药物治疗脑出血合并上消化道出血 脑溢血，又称脑出血，主要指非外伤性脑实质内的出血，是出血性脑卒中中 的一种，属于严重的脑血管疾病。绝大多数脑溢血是因为高血压病伴发的小

11、动脉 在血压骤升时破裂所致，故称为高血压性脑溢血。 研究发现止血药和凝血药对脑溢血并无效果，但如果合并消化道出血或凝血 障碍时，仍可使用。肖建华等12探讨了脑溢血并发上消化道出血的危险因素及 H2受体拮抗剂在防治脑溢血合并上消化道出血中的作用，将脑溢血病人随机分 成实验组和对照组，在常规治疗的基础上实验组给予H2受体拮抗剂西咪替丁防 止应急性消化道出血，对比发现实验组脑溢血并发上消化道出血者病死率明显低 于对照组，得出西咪替丁能显著降低脑溢血合并上消化道出血发生率的结论。杨 翠红13通过对60例脑出血并发上消化道出血患者临床资料进行回归性分析，指 出止血药和凝血药的应用在脑出血并发消化道出血时

12、可发挥一定作用。 6. L-精氨酸治疗能量代谢障碍引发的脑梗死 脑组织对氧和葡萄糖的利用率相当高，其能量的产生几乎完全依赖于自身的 氧化磷酸化过程，因此脑组织的功能维护必须有足够的脑血流灌注，当缺血缺氧 时，氧化磷酸化的能力下降，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP的合成 减少，则会发生能量代谢障碍。能量不足还会降低线粒体的呼吸链递氢功能，使 ATP的生成更少。所以能量代谢障碍在脑梗死病理变化中占有非常重要的地位， 是发生脑损伤的根本原因。 Kubota等14报道了 L-精氨酸对卒中样发作综合征的有效作用。除了给予氢 化波尼松、甘油、依达拉奉外，治疗方案中还添加L

13、-精氨酸，结果早期症状得 到改善，从核磁共振谱上也可以看出异常部位明显变小。证明在急性卒中样发作 综合症当中，L-精氨酸也许是一个潜在的线粒体保护药物，可能成为治疗脑损伤 的有效药物。Koga等15探讨了线粒体细胞病在分子水平上的发病机理，指出线 粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作患者无依赖性血管舒张能力是因为L-精 氨酸的低血浆水平和呼吸链功能障碍，进而指出L-精氨酸潜在的治疗效果。 7. 急性期抗脑水肿的药物 脑水肿是临床上卒中病人需要处理的重要问题之一，与脑疝形成有关，是卒 中早期死亡的主要原因。治疗脑水肿主要着眼于降低颅内压，相关药物首推甘露 醇。甘露醇在国内外临床疗效显著，其作用机制

14、是通过渗透性脱水来降低脑组织 的含水量。甘露醇也可用于减少脑脊液的分泌和增加其再吸收，最终使脑脊液含 量减少而达到降低颅内压的目的。 Helbok等16通过调查发现主治神经医师常采 用20%甘露醇溶液进行治疗。同时研究发现输入甘露醇后，颅内压较少30min, 脑灌注压增加45min，但平均动脉压和脑组织氧分压没有明显改变。同时发现在 治疗过程中大脑葡萄糖仍未受影响。该研究说明了甘露醇能有效地降低颅内压， 有利于大脑的新陈代谢。 此外，其他治疗脑水肿的药物还有白蛋白、利尿剂、糖皮质激素、钙通道拮 抗剂等。Turkoglu等17比较了硫酸镁和地塞米松磷酸钠对脑水肿的治疗作用， 采用干湿重法、丙二醛

15、水平的测定以及超微结构分级系统评估了脑水肿程度和脂 质过氧化作用，发现硫酸镁具有抗脑水肿和神经保护作用。硫酸镁副作用小，在 疗效方面优于糖皮质激素，成为治疗脑水肿比较有效的选择。 结语 以上药物疗效尚不够理想，临床亟待疗效更好的多机制多靶点的药物出现。 最新研究进展显示18，针对血管神经单元的多个靶点，从我国传统药材或复方 中筛选的多靶点药物是一个较好的研究思路，这方面的研究对于传统医药资源保 护和攻克脑卒中均具有重要意义。 参考文献 1 刘庆山,方亮,王维群脑梗死神经血管单元的病变机制与治疗策略J.国 际药学研究杂志,2011,38(1):38-41. 2 V.V. Grigoriev,L.

16、 Garibova, T.A. Voronina, et al Neuroprotective effect of nimodipine and nooglutyl in rats with experimentally produced hemorrhagic strokeJ. Journal of the Neurological Scien ces 2009,283(12):284. 3 Wen-Hai Chou, Robert O Messi ng. Protein Kin ase C Isozymes in StrokeJ. Trends in Cardiovascular Medi

17、cine 2005,15(2):4751. 4 Della-Morte D, Raval AP, Dave KP, et al. Post-ischemic activation of protein kin ase Crotjpcts the hippocampus from cerebral ischemic injury via alterati ons in cerebral blood flowJ. Neuroscience Letters, 2011,487(2):158-162. 5 Wang 乙 Xue Y, Jiao H, et al. Doxycycli ne-mediat

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20、damage in patients with acute cerebral infarctionJ. Free Radical Biology and Medicine, 2005,39(8)11091116. 8 Sakata Y, Zhua ng H, Kwansa H, Koehler RC, et al. Resveratrol protects aga inst experimental stroke: putative neuroprotective role of heme oxygenase 1J. Experime ntal Neurology,2010,224(1):32

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22、fect of One-Shot In trave nous 0.42 Mega Unit Urok in ase Therapy in Patie nts With Acute Ischemic StrokeJ. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases2006,15(1):813. 11 Ranta A, Chan C, Rump D, et al. Safety and efficacy of stroke thrombolysis at a sec on dary provin cial hospital in New Zeala ndJ. The New Zeala nd medical journal, 2012,125(1358):35-43. 12 肖建华，王晓峰.西咪替丁防治脑出血后应激性上消化道出血临床观察J. 陕西医学杂志，2007,36 (8):1050-1051. 13 杨翠红.脑出血并发上消化道出血的临床分析及护理体会J.中国实用神经 疾病杂志，2011,14 (10):47-49. 14 Masaya Kubota, Yoichi Sakakihara, Masato Mori, et al. Beneficial effect of i -arginine