医学免疫学：12.细胞免疫应答

1、第十二章第十二章 T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答 概述概述 一、概念一、概念 细胞免疫应答细胞免疫应答是从初始是从初始T T细胞接受抗原细胞接受抗原 刺激到分化成效应刺激到分化成效应T T细胞并将抗原清除的过细胞并将抗原清除的过 程。程。 二、应答阶段二、应答阶段 T T细胞特异性识别抗原阶段细胞特异性识别抗原阶段 T T细胞活化、增殖、分化阶段细胞活化、增殖、分化阶段 效应效应T T细胞的产生及效应阶段细胞的产生及效应阶段 第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 一、一、 T细胞的抗原识别方式及特点细胞的抗原识别方式及特点 （一）识别方式（一）识别方式 初始初始

2、T细胞细胞TCR与与APC表面提呈的表面提呈的MHC-肽复合物结合。肽复合物结合。 （二）识别特点二）识别特点 （双识别）（双识别） T细胞识别抗原具有细胞识别抗原具有MHC限制性限制性; CD4+ T细胞识别细胞识别APC递呈的递呈的MHC II-肽复合物；肽复合物； CD8+ T细胞识别细胞识别APC递呈的递呈的MHC I-肽复合物。肽复合物。 二、二、T T细胞与细胞与APCAPC的作用的作用 （一）二者的非特异性结合（一）二者的非特异性结合 T细胞细胞APC 初始初始T细胞进入淋巴结的副皮质区细胞进入淋巴结的副皮质区 与与APC非特异性结合非特异性结合(可逆而且短暂可逆而且短暂) 未能

3、识别相应抗原肽的未能识别相应抗原肽的T细胞随即与细胞随即与APC分离，仍定居于胸分离，仍定居于胸 腺依赖区或与进入淋巴细胞再循环腺依赖区或与进入淋巴细胞再循环 （二）二者的特异性结合（二）二者的特异性结合 TCR识别抗原肽识别抗原肽MHC分子分子 CD3分子传递特异性抗原刺激信号分子传递特异性抗原刺激信号 LFA-1分子构象改变，与分子构象改变，与ICAM-1结结 合的亲和力增强合的亲和力增强 辅助受体辅助受体CD4或或CD8-配体配体 稳定并延长稳定并延长T细胞与细胞与APC间结合的时间，间结合的时间， 有效诱导抗原特异性有效诱导抗原特异性T细胞激活和增殖。细胞激活和增殖。 增强增强TCR与

4、与pMHC结合的亲和力结合的亲和力 免疫突触 T细胞与APC表面形成紧密接触的的区域， 中央为一组TCR，其周围是一圈黏附分子， 这个结构称为免疫突触。 使两细胞之间稳定结合，以辅助TCR对 MHC/抗原肽的识别。 有利于T细胞信号转导分子的相互作用。 Interaction of T cells and APC TCR-Ag/MHC 第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化 T细胞细胞完全完全活化需要双信号和细胞因子的作用。活化需要双信号和细胞因子的作用。 一、一、T T细胞活化的双信号刺激细胞活化的双信号刺激 第一信号：第一信号：TCR特异性识别肽特异性识别肽-MH

5、C复合物复合物 第二信号第二信号：APC上的协同刺激分子及其受体的结上的协同刺激分子及其受体的结 合，合，B7(B7.1、B7.2) - CD28很重要很重要 正性共刺激分子：正性共刺激分子：CD28/B7 负性共刺激分子：负性共刺激分子：CTLA-4/B7 信号信号3 信号信号1 信号信号2 （三）细胞因子促进（三）细胞因子促进T细胞的充分活化：细胞的充分活化： 活化的活化的APC和和T细胞分泌多种细胞因子细胞分泌多种细胞因子 二、二、T T细胞活化的信号转导途径细胞活化的信号转导途径 和靶基因和靶基因 uTCR受体交联可分别受体交联可分别激活激活与其耦联的蛋白质与其耦联的蛋白质 酪氨酸激酶

6、（酪氨酸激酶（PTK）。）。 u参与参与T细胞活化早期的细胞活化早期的PTK主要有主要有Lck和和fyn 及及ZAP-70。 ufyn与与CD3的的链相连，链相连，Lck主要与主要与CD4或或CD8 胞内段的尾部相连，胞内段的尾部相连，ZAP-70存在于胞质中。存在于胞质中。 T T细胞活化涉及的靶基因细胞活化涉及的靶基因 细胞因子基因细胞因子基因 如如 IL-2基因基因 环孢霉素环孢霉素A、FK506等阻断等阻断IL-2基因表达，是免疫抑制基因表达，是免疫抑制 剂剂 细胞因子受体基因细胞因子受体基因 黏附分子基因黏附分子基因 MHC等等 细胞因子基因的转录活化，使细胞分泌大量的细胞因子，细胞

7、因子基因的转录活化，使细胞分泌大量的细胞因子， 这些细胞因子又作用于细胞上相应受体，进一步活化与这些细胞因子又作用于细胞上相应受体，进一步活化与 细胞增殖和分化有关的基因，细胞克隆扩增并向效应细细胞增殖和分化有关的基因，细胞克隆扩增并向效应细 胞分化。胞分化。 T T细胞活化中细胞活化中IL-2IL-2的作用的作用 1.1.作用作用 促进促进T T细胞增殖，分化。细胞增殖，分化。 2.2.机制机制 T T细胞（启动后进入细胞（启动后进入G1G1期）期） 分泌分泌IL-2IL-2，表达，表达 IL-2R IL-2R 自分泌作用自分泌作用 细胞增殖周期继续进行，细胞增殖周期继续进行， 促进促进T

8、T细胞分化。细胞分化。 3.3.特点特点 CD8CD8+ +T T细胞的活化较细胞的活化较CD4CD4+ +T T细胞需要更强的协同细胞需要更强的协同 刺激信号，刺激信号，IL-2 IL-2 对此起重要作用。对此起重要作用。 三、抗原特异性三、抗原特异性T T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化 静止静止T细胞细胞活化活化T细胞细胞 T细胞增殖、分化细胞增殖、分化 T细胞的增殖分化 T细胞经迅速增殖后可分化为效应性细胞经迅速增殖后可分化为效应性T细胞。细胞。 Th CD4+ T Treg CD8+ T CTL IL-21, IL-6 Tfh 辅助辅助B细胞产生抗体细胞产生抗体 CD8CD8

9、 T T细胞 细胞 的增殖分化的增殖分化 Th细胞依赖性的细胞依赖性的 Th细胞非依赖性的细胞非依赖性的 第三节第三节 T T细胞的免疫效应和转归细胞的免疫效应和转归 介导特异性免疫效应的介导特异性免疫效应的T T细胞细胞 Th1Th1细胞细胞 CTLCTL细胞细胞 抗胞内病原体的感染抗胞内病原体的感染 杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞 感染胞内病原体的宿主细胞等感染胞内病原体的宿主细胞等 （ 一）一）Th1Th1细胞的效应功能细胞的效应功能 主要免疫效应功能主要免疫效应功能 对巨噬细胞的作用对巨噬细胞的作用 对淋巴细胞的作用对淋巴细胞的作用 对中性粒细胞的作用对中性粒细胞的作用 1. Th1 1.

10、Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 1).1).激活巨噬细胞激活巨噬细胞 2).Th1Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位细胞募集巨噬细胞到感染部位 分泌分泌IL-3IL-3和和GM-CSF GM-CSF ：刺激骨髓内新单核细胞的产生；刺激骨髓内新单核细胞的产生； 分泌分泌TNF-TNF- 和和LT LT 和和MCP-1MCP-1等等 ：吸引聚集巨噬细胞。吸引聚集巨噬细胞。 IFN IFN R CD40L CD40 Th1Th1细胞细胞 活化活化 分泌分泌IL-12,IL-12,促进促进Th1Th1细胞分化，进一步扩大细胞分化，进一步扩大Th1Th1细胞细胞 应答的效应。应答的效应。

11、B7B7分子和分子和MHC IIMHC II分子的表达增加分子的表达增加, ,抗原提呈和激活抗原提呈和激活 CD4+TCD4+T细胞能力增加。细胞能力增加。 M M 2.Th12.Th1细胞对淋巴细胞的作用细胞对淋巴细胞的作用 1).Th11).Th1细胞产生细胞产生IL-2IL-2等细胞因子等细胞因子 促进促进Th1Th1细胞、细胞、Th2Th2细胞、细胞、CTLCTL和和NKNK细胞细胞 等活化和增殖，放大免疫效应。等活化和增殖，放大免疫效应。 2).分泌分泌IFN-促进促进B细胞产生具有调理细胞产生具有调理 作用的抗体，进一步增强对病原体的吞作用的抗体，进一步增强对病原体的吞 噬。噬。

12、3.3.Th1Th1细胞对中性粒细胞的作用细胞对中性粒细胞的作用 产生淋巴毒素和产生淋巴毒素和TNF-TNF-，可活化中性粒，可活化中性粒 细胞，促进其杀伤病原体。细胞，促进其杀伤病原体。 （二）（二）Th2细胞的效应细胞的效应 辅助体液免疫辅助体液免疫 参与超敏反应性炎症参与超敏反应性炎症 激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒 细胞，参与超敏反应和抗寄生虫感染。 （三）（三）Th17Th17细胞的生物学活性细胞的生物学活性 IL-22 IL-21 （四）（四）Tfh的效应的效应 分泌分泌IL-21 表达表达CD40L和和ICOS与与B细胞表达的细胞表达的CD40和和 ICOSL相互作用相互作

13、用 辅助辅助B细胞在生发中心的存活、增殖，促进细胞在生发中心的存活、增殖，促进 B细胞向浆细胞分化、抗体类别转换和抗体细胞向浆细胞分化、抗体类别转换和抗体 亲和和成熟。亲和和成熟。 二、二、CTL的免疫效应的免疫效应 uCTL主要杀伤胞内寄生病原体的宿主细胞、肿主要杀伤胞内寄生病原体的宿主细胞、肿 瘤细胞等。瘤细胞等。 u特点：高效、特异性杀伤靶细胞，而不损害正特点：高效、特异性杀伤靶细胞，而不损害正 常组织。常组织。 u可分为效可分为效-靶细胞结合、靶细胞结合、CTL极化和致死性攻击极化和致死性攻击 三个阶段。三个阶段。 效效- -靶细胞结合靶细胞结合 效应效应CTL离开淋巴组织向感染灶或肿

14、瘤部离开淋巴组织向感染灶或肿瘤部 位集聚。位集聚。 效应性效应性CTL高表达黏附分子与靶细胞结合。高表达黏附分子与靶细胞结合。 TCR识别特异性抗原，识别特异性抗原，TCR激活信号使黏激活信号使黏 附分子结合的亲和力增强，并在细胞接触附分子结合的亲和力增强，并在细胞接触 部位形成紧密、狭小的空间，使部位形成紧密、狭小的空间，使CTL分泌分泌 的效应分子在局部形成很高的浓度。的效应分子在局部形成很高的浓度。 CTL极化极化 极化指细胞膜分子或胞内成分聚集于细胞极化指细胞膜分子或胞内成分聚集于细胞 一端的现象。一端的现象。 TCR识别靶细胞表面抗原肽识别靶细胞表面抗原肽-MHC分子复分子复 合物后

15、，合物后，TCR及辅助受体向效及辅助受体向效-靶细胞接触靶细胞接触 部位聚集，导致部位聚集，导致CTL某些细胞器的极化，某些细胞器的极化， 如胞质颗粒向效靶接触部位重新排列及如胞质颗粒向效靶接触部位重新排列及 分布。分布。 保证保证CTL分泌的效应分子有效作用于所接分泌的效应分子有效作用于所接 触的靶细胞。触的靶细胞。 CTL主要通过两种途径杀伤靶细胞主要通过两种途径杀伤靶细胞 (1)穿孔素穿孔素/颗粒酶途径：破坏细胞膜。颗粒酶途径：破坏细胞膜。 1）CD8 CTL 特异识别特异识别MHC I-肽复合物肽复合物(靶细胞靶细胞 表面表面)释放活性溶解颗粒释放活性溶解颗粒 毒性蛋白质（穿孔毒性蛋白

16、质（穿孔 素）素）形成膜孔道形成膜孔道 细胞死亡。细胞死亡。 2）颗粒酶颗粒酶(颗粒酶颗粒酶B) 进入靶细胞进入靶细胞(通过膜孔通过膜孔 道道) 激活激活caspases通路通路 靶细胞凋亡。靶细胞凋亡。 致死性攻击致死性攻击 (2) Fas/FasL途径途径 FasL(CTL)与与Fas(靶细胞靶细胞)结合结合 激活激活caspases通路通路 诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 u抗感染：主要是针对抗感染：主要是针对胞内寄生病原体感染胞内寄生病原体感染，如胞，如胞 内寄生菌，病毒等以及真菌或寄生虫感染。内寄生菌，病毒等以及真菌或寄生虫感染。 u抗肿瘤：抗肿瘤：CTL, TNF,细胞因子激活细胞因子激

17、活NK细胞的细胞细胞的细胞 毒作用。毒作用。 u免疫病理作用：与迟发型超敏反应、移植排斥反免疫病理作用：与迟发型超敏反应、移植排斥反 应密切相关，还参与某些自身免疫病的发生和发应密切相关，还参与某些自身免疫病的发生和发 展。展。 三、特异性细胞免疫应答的生物学意义三、特异性细胞免疫应答的生物学意义 u一旦抗原被清除，免疫系统须恢复平衡。效应细一旦抗原被清除，免疫系统须恢复平衡。效应细 胞需要被清除，仅少数记忆细胞维持免疫记忆。胞需要被清除，仅少数记忆细胞维持免疫记忆。 （一）效应细胞的抑制或被清除（一）效应细胞的抑制或被清除 1. Treg的免疫抑制作用的免疫抑制作用 2. 活化诱导的细胞死亡

18、：自发诱导的细胞凋亡活化诱导的细胞死亡：自发诱导的细胞凋亡 活化活化T表达表达Fas 凋亡的凋亡的T细胞被巨噬细胞清除。细胞被巨噬细胞清除。 四、活化四、活化T细胞的转归细胞的转归 （二）记忆性二）记忆性T细胞的形成和作用细胞的形成和作用 由效应性由效应性T细胞分化而来，分化机制未知。细胞分化而来，分化机制未知。 1.Tm表型：表型：CD45RA-CD45RO+。 2.Tm作用特点：与初始作用特点：与初始T细胞相比，相对较低浓度的抗原即细胞相比，相对较低浓度的抗原即 可激活可激活Tm，Tm对协同刺激信号的依赖性低，分泌更多的对协同刺激信号的依赖性低，分泌更多的 细胞因子，且对细胞因子的敏感性高。细胞因子，且对细胞因子的敏感性高。 3.CD8+Tm: 1) 其产生不需要其产生不需要T细胞分泌的细胞因子参与细胞分泌的细胞因子参与 2)其维持无需抗原刺激和其维持无需抗原刺激和