10020分析方法验证确认及转移管理规程

1、文件名称 分析方法验证确认及转移 管理规程 文件编号 QB-WI/10-020-00 版本号 00页码 制定人 制定日期 2017.03.16 审核人 审核日期 批准人 批准日期 生效日期 管理部门 质量部 分发部门 总经理口 技术部口 质量部口 生产部口 管理者代表口 商务部口 销售部口 行政部口 仓库口 序号 修订原因及目的 修订内容 01 文件新建 / 文件名称 分析方法验证确认及转移管 文件编号 QB-WI/10-020-00 理规程 版本号 00 页码 1. 目的 规范实验室理化分析方法验证、确认、转移和文件管理的过程，使其管理符合GMP和ChP2015 的要求。 2. 适用范围 适

2、用于实验室理化分析方法验证、确认、转移和文件管理。 3. 引用/参考文件 ChP2015 药品生产质量管理规范实施指南 USP 1225 ICH Q2 验证与确认控制程序 文件与资料控制程序 记录控制程序 4. 职责 4.1理化QC 负责实验室相关理化分析方法的验证、确认、转移方案和验证报告的编制与实施以及此过程中 涉及到的文件记录的管理。 4.2 QA 负责审核分析方法验证方案和报告并对验证的实施过程进行监督。 4.3质量部经理 负责审批分析方法验证方案和报告，并提供相关资源保证验证顺利实施。 5. 程序 5.1分析方法验证、确认及实施适用情况 项目 适用范围 目的 发起时机 方法验证 1.

3、采用新的检验方法； 证明采用的方法适用 1.建立质量标准时； 2. 检验方法需变更的； 3. 采用药典及其他法定标准未收载的； 4. 法规规定的其他需要验证的方法 于相应的检测要求 2.生产工艺变更、原分 析方法修订时 方法确认 1. 不需要进行验证的检验方法； 2. 药典方法和其他法定方法 确认方法在本实验室 条件下的适用性 在实验室批准使用该方 法前 方法转移 分析方法由A实验室转移至B实验室 确认采用的方法在B 实验室条件下的适用 性 在B实验室批准使用该 方法前 5.2方法验证 5.2.1方法验证的一般原则 通常情况下分下方法需要经过方法验证。但是对于实验室日常测试操作步骤即可测定的检

4、验项 目不需要进行验证，如外观、密度、重量、pH至、灰分、装量等。验证方案起草、执行、验证报告 的编制相关要求参照验证与确认控制程序执行。 522需要验证的检验项目 鉴别试验、杂质的限度检查、杂质的定量检查、含量测定的分析方法需要进行方法验证，其它 分析方法需要根据具体情况评估。 5.2.3检验项目和验证内容 验证内容 检验项目 鉴别 杂质测定 含量测定 校正因子 定量 限度 准确度 - + - + + 精密度 重复性 - + - + + 中间精密度 - + - + + 专属性 + + + + + 检测限 - - + - - 定量限 - + - - + 线性 - + - + + 范围 - +

5、- + + 耐用性 + + + + + 已有重现性验证，不需要验证中间精密度；如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充； 视具体情况予以验证。 523.1 准确度 523.1.1 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度。一般用回收率表示。准 确度应在规定的范围内测试。 5.2.3.1.2 验证方法 准确度应在规定的范围内建立，至少用 9个测定结果进行评价。例如，设计 3个不同浓度，每个 浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定。应报告已知加入量的回收率（） 或测定结果平均值与 真实值之差及其相对标准偏差或可信限。 检测项目 待测物 备注 含量测定 法1:用已知纯度的对照品或者

6、供试品 进行测定。 法2:用本法所得结果与已知准确度的 另一方法测定的结果进行比较 如果该分析方法已经测试并求出精密度、 线性和专属性，在准确度也可推算的情况 下，准确度可不比再做 法1:向待测物中加入已知量杂质进行 在不能测得杂质或降解产物的响应因子或 测定。 不能测得对原料药的相对响应因子的情况 杂质含量测定 法2:如果不能得到杂质或降解产物， 下，可用原料药的响应因子。应明确单个 用本法所得结果与另一成熟方法进行 杂质和杂质总量相当于主成分的重量比 比较，如药典方法或者经过验证的方法 （%）或面积比（）。 523.2 精密度 5.2.3.2.1 精密度系指在规定的测试条件下，同一均匀供试

7、品，经多次取样测定所得结果之间的接近 程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。 5.2.3.2.2 验证方法 精密度可从重复性、中间精密度、重现性三个层次考察。结果均应报告标准偏差、相对标准偏 差和可信限。 名称 定义 验证方法 重复性 在相同条件下，由同一个分析 人员测定所得结果的精密度 称为重复性。 在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价。例如，设 计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进 行测定3次，或将相当于100 %的浓度水平的供试品溶 液，用至少测定6次的结果进行评价。 中间精 密度 在同一个实验室，不同时间由 不同分析人员用不同设备测 定结果之间的精密度

8、，称为中间 精密度 为考察随机变动因素对精密度的影响， 应设计方案进行 中间精密度试验。变动因素为不冋日期、 不冋分析人员、 不同设备。 重现性 在不同实验室之间由不同分 析人员测定结果之间的精密 度，称为重现性。 法定标准采用的分析方法或在不冋实验室之间进行方 法转移时，应进行重现性试验。例如建立药典分析方法 时，通过协同检验得出重现性结果。协同检验的目的、 过程和重现性结果均应记载在起草说明中，应注意重现 性试验用的样品本身的质量均匀性和贮存运输中的环 境影响因素，以免影响重现性结果。 523.3 专属性 523.3.1 专属性系指在其他成分（如：杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的

9、方法能正确测 定出被测物的特性。通常，鉴别反应、杂质检查、含量测定均应考察其专属性。 如一种方法不够专属, 可由其它分析方法予以补充。 5.2.3.3.2验证方法 检验项目 概述 验证方法 备注 鉴别试验 鉴别试验用于确认 被测成分符合其特 征。 专属性要求证明其能与可能共存的物质或结构相似 化合物区分。含被测成分的供试品呈正反应，而不含被 测成分的供试品以及结构相似或组分中的有关化合物， 应均呈负反应。 杂质测（限 作为纯度检查，所 方法1 :在杂质可获得的情况下， 可向试样中加入一定 色谱法 度检查和 采用的分析方法应 量的杂质，考察杂质与共存物质能得到分离和检出，并 和其他 定量测定）

10、确保可检出被分析 具有适当的准确度与精密度。 方法2 :在杂质或降解产 分离方 物中杂质的含量测 物不能获得的情况下，专属性可通过测定含有杂质或降 法应附 定，如有关物质、 解产物的试样，与另一个已验证的方法或药典方法比较 图谱，以 重金属、有机溶剂 结果。或对试样用强光照射，高温，高湿，酸（碱）水解 说明方 等。因此杂质检查 或氧化的方法进仃加速破坏，以研究可能的降解产物和 法的专 要求分析方法有一 降解途径，并比对破坏前后检出的杂质个数。 属性，并 定的专属性。 指明各 含量测定 含量测定的目的是 方法1:在杂质可获得的情况下，可向试样中加入杂质或 成分在 得到试样中被分析 辅料，考察测定

11、结果是否受干扰，并可与未加杂质和辅 图谱中 物的含量测定或效 料的试样比较测疋结果。方法 2:在杂质或降解产物不 的位置， 价的准确结果。 能获得的情况下，专属性可通过测定含有杂质或降解产 色谱的 物的试样，与另一个已验证的方法或药典方法比较结果。 分离度 或对试样用强光照射，高温，高湿，酸（碱）水解或氧化 应符合 的方法进行加速破坏， 用两种方法进行含量测定， 比较 要求 测定结果。 523.4 检测限 0 检测限系指试样中的被分析物能够被检测出的最低量。杂质测定，应通过测试确定方法的 检测限。报告应附图谱说明测试过程和检测限结果。 1 验证方法 检验项目 验证方法 杂质测定 方法1：非仪器

12、分析目视法 用已知浓度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。 方法2:信噪比法 用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信 号进行比较，计算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为3: 1或2: 1 时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。 5.2.3.5 定量限 5.2.3.5.1 定量限系指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度 和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定方法的定量限。 5.2.3.5.2 验证方法 检验项目 验证方法 杂质定量检测 信噪比法：一般以信噪比为 10: 1时相应浓度或注入仪

13、器的量确定检测限。 5.2.3.6 线性 5.2.3.6.1 线性系指在设计的测定范围内，检测结果与试样中被测物的浓度直接呈正比关系的程度。 线性是定量测定的基础，涉及定量测定的项目，如杂质定量测定和含量测定均需验证线性。 52362验证方法 应在设计的测定范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列供 试样品的方法进行测定，至少制备 5 个浓度的供试样品。每一个浓度的样品3份，以测得的 响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，用最小二乘法进行线性回归。必要时， 响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。不同分析方法的线性验证和准确度验证需涵盖的 最低浓度范

14、围。报告应列出回归方程、相关系数和线性图。 检验项目 需涵盖的最低浓度范围 含量测定 至少标示量的80-120% （ICH）,推荐包含50%-150%的浓度。 杂质的定量测定 范围应根据初步实测，拟订为规定限度的土20%如果含量测定与杂质检查同时进 行，用百分归一化法，则范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度（或上限）的+20% 推荐包含LOQ规定限度的+ 20% 523.7 范围 范围系指能够达到一定的精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。范围 应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定，要求见线性。 5.2.3.8 耐用性 5.2.3.8.1 耐用性

15、系指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为使方法可用于常规 检验提供依据。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。经试验，应说明小的变动能否符合系统适 用性试验要求，以确保方法有效。如果通过耐用性研究发现分析方法对某个或某些测试条件敏感或要 求苛刻，应在方法中予以写明。 52382方法耐用性影响因素示例 典型影响耐用性的变动因素 1.被测溶液的稳定性2.样品的提取次数、时间等。 HPLC典型影响耐用性的变动因素 1. 流动相的组成 2. 流动相的pH值 3. 不冋品牌或不冋批号的冋类型色谱柱 4. 柱温 5. 流速 6. 其他 G（典型影响耐用性的变动因素 1. 不冋品牌或不冋批号

16、的冋类型色谱柱 2. 固定相 3. 不冋类型的载体 4. 柱温 5. 进样口和检测器温度 6. 其他 5.3方法确认 5.3.1适用范围 适用于药典方法和其他已验证的法定标准。因为药典方法和其他法定标准被认为是验证过的分 析方法，不需要验证，但需要通过方法确认来证明方法在该实验室条件下的适应性。 5.3.2 确认方式 方式一：由两名检验人员分别独立对同一批产品进行检验（如可能，使用不同的仪器），比较两 人的检验结果来证明方法在本实验室（人员、分析仪器、试剂等）的适用性。 方式二：根据验证目的和评估结果选择相关项目进行确认，如下表（仅供参考）。 检验项目 准确度 精密度 专属性 检测限 定量限 线性 范围 耐用性 鉴另U( HPLC 否 否 可能 否 否 否 否 否 相关物质（HPLC 否 可能 是 否 是 否 否 否 含量测定（HPLC 否 可能 可能 否 否 否 否 否 其中“是”代表该项目内容需要确认，“否”代表该项目内容不需要确认。“可能”代表该项目内容 根据实际情况评估确认。 5.4方法转移 5.4.1方法转移是在两个实验室之间进行，通过比较转出实验室和接受实验室的分析结果，以确认分 析方法在接受实验室把条件下的适用性。 5.4.2方法转移方案 方法转移方案应该经过两方实验室详细沟通后编