观当今疫苗行业

1、文档收集于互联网，已重新整理排版.word版本可编辑，有帮助欢迎下载支持. 观当今疫苗行业cn综述文献2007年11月15日2007年10月31日，福布斯专业评论员Robert Langreth,发表了关于疫苗行业新的黄金时代即将来临 的文章，在文章中他毋庸置疑地提岀了疫苗行业将作为未来医药行业最大的增长点，疫苗行业也即将迎来它新的 黄金时代。但大众对当今的疫苗行业持有两种态度：悲观者认为疫苗开发正处在艰难的境地在最近20年中仅有 3个疫苗上市(乙肝疫苗，人乳头瘤病毒疫苗，轮状病毒疫苗)。一些以前开发的疫苗现在被混合使用，但从科 学角度上讲都没有新意。而疫苗开发失败的例子却比比皆是。如对HIV

2、病毒、呼吸道合胞体、幽门螺旋杆菌等 疫苗的开发都失败了。乐观者认为尽管现在疫苗的开发中还存在许多失败的问题，但是通过现代科学技术的手段 可以解决，所以他们相信疫苗行业新的黃金时代即将来临。是悲观者过于悲观，还是乐观者太过乐观？暂不立论。 因为人类从未停止的对疫苗的需求和渴望是疫苗行业向前发展永远的动力。疫苗复苏时代的先行军1987年在Walter Recd军事研究所里，疫苗研究员Ripley Ballou甘愿做人型珍珠猪，参加了由6人组成的 疟疾疫苗试验。他为自己注射了4倍于其他受试者剂量的疟疾疫苗后，将手臂伸入装有5只感染上疟疾病毒蚊子 的密封罩里。10天以后Ballou爆发了严重的疟疾，间

3、歇不自主的寒战，盗汗，头疼，就仿佛感觉有个9因尺长的铁钉在 他的脑子里。这种实验性的疫苗只保护了6名志愿者中1需，而其他5个都未能幸免遇难。经药物治疗几周后， Ballou还是感觉全身乏力，犹如虚脱。但是这并不起眼的成功却激发了 20年来人们对更多更有潜力的抗疟疾疫苗的研发，最后有了明年将进行大 规模临床实验的葛兰素史克公司的抗疟疾疫苗Mosquirix.现在Ballou正在那里工作，如果成功的话，这将成为 第一个使人类远离古老瘟疫的疫苗。葛兰素史克公司疫苗研发部部长Jean Stephenne称，这将有着非常深远的影 响。人类对疫苗的需求毋庸置疑。美国疾病与预防控制中心在2001年开展的一项

4、调査表明，在9种儿童疾病的 疫苗接种上投入1美元，能节约6美元的医疗保健宜接支岀，节约18美元的间接支岀。重要的是，接种疫苗能 挽救生命。现代疫苗发展史在历史的长河中，人们都普遍认为18世纪中叶是现代疫苗学的开端。当时英国天花流行，但乡村医生詹纳 (EJenner)观察到在挤奶女工的脸上很少有因天花感染而引起的麻皮疹。相反，她们的手上却常常有牛痘感染愈 合后的皮痴，由此他大胆推测:或许这些女工正是由于感染了牛痘而造成对天花的抵抗性。于是，他试着用牛痘 来接种人，然后再用天花来感染被牛痘接种过的人。他发现这些被牛痘接种过的人确实对天花感染有了抵抗力。 疫苗接种可以预防传染病这一概念就由此产生了。

5、188 0年代后期，由于抗原和抗体的发现，开始了体液免疫(免疫细胞产生特异性的抗体对抗微生物的抗原) 的研究。与此同时，梅奇尼科夫(E. Mctchnikoff)发现在鸡血中的吞噬细胞有吞噬炭疽杆菌的作用，提出细胞免疫 (免疫细胞吞噬微生物的作用)学说，但细胞免疫的真正发展是在20世纪中期T淋巴细胞和B淋巴细胞发现以后。 除了体液免疫和细胞免疫(这两种为获得性免疫)之外，免疫系统还包括固有免疫，即先天免疫。固有免疫是在进 化中形成的免疫机制，在对抗微生物的人侵方面，固有免疫的策略是通过模式识別受体识別微生物的病原相关分 子模式。最近十多年，Toll蛋白样受体和C型凝集素受体的发现，以及抗原呈递

6、细胞和自然杀伤细胞的研究使人 们对固有免疫有更深人的认识。所有这些免疫学方而的研究为今后疫苗学的发展提供了良好的理论基础。 系统化、理性化的疫苗开发的提岀系统化、理性化的疫苗开发，就是在对感染过程中的免疫反应充分了解的基础上，找出最适的抗原靶点， 进而通过新的佐剂开发和应用、免疫原的设汁以及疫苗接种方式的优化等来产生安全有效的疫苗。按免疫系统对 病原体的抵御程度来划分，疫苗开发有以下三个层次：(1)如果机体对某一病原体感染能够产生有效的免疫保护反 应，那么该疫苗在机体内所诱导出的免疫反应就应模拟这一自然免疫反应过程;(2)如果机体不能产生足够的免疫 保护，那么该疫苗就应产生岀自然免疫反应过程所

7、无法达到的免疫保护效果;(3)如果机体不能产生任何免疫保护 作用的话，那么该疫苗就应产生出自然感染过程中所没有的免疫保护效果。事实上，现今上市的所有疫苗都只属 于第一个层次，即这些疫苗所预防的传染病，在大多数被感染人中，机体通过自身免疫系统的抵御最终能够自愈。文档收集于互联网，已重新整理排版.word版本可编辑，有帮助欢迎下载支持. 而有些自身免疫系统不能有效抵御的传染病，如艾滋病，如何通过接种疫苗以及接种何种疫苗来进行控制一直是 疫苗开发者和免疫学家们苦苦思索的问题。全球疫苗研发现状Lehman Brothers预言家称：全球疫苗市场将以每年18%的速度增长，由2007年的130亿美元，增加

8、到 2011年300亿美元。而整个药品行业每年的增长率仅为4.4%。经历了髙速增长的黄金时代之后，全球医药行业 开始有点力不从心。于是潜力巨大的疫苗市场吸引全球医药巨头重金下注，无论是已经踏足疫苗领域的一分子还 是那些“门外汉”，都在加强自己在疫苗领域的地位200。英中儿科疫苗的销售有望从2006年的43亿美元增至2016年的160亿美元。在未来的儿科疫苗中，惠氏将 可能因其正处于III期临床的肺炎球菌疫苗以及II期临床中的脑膜炎球菌疫苗，在2016年继续投放市场中将占据 重要的一席之地。与此同时，诺华正在开发中的脑膜炎球菌疫苗也被十分看好，其将在2016年为诺华带来丰厚 回报。此外，葛兰素史

9、克的子宫癌预防疫苗Cenarix届时也可能成为疫苗市场中的一个主流产品，虽然托竞争对 手默克Gardasil的实力不可小觑。根据PDB中的数据显示：截至2007年11月，全球已经有137个疫苗品种上市，英疫苗品牌的前20名 占据了全球疫苗市场的力。另外，研发线中的疫苗数量也急剧增加，处于III期临床、注册前和注册的疫苗品种一共有45个。其中国内 品种2个：乙型脑炎疫苗和脑膜炎球菌疫苗，均有中国生物制品所研制（参见表1）。英治疗领域涉足到艾滋病、 禽流感、过敏性鼻炎、疱疹、宫颈癌、淋巴瘤、肾癌、糖尿病、乙型脑膜炎、肺炎链球菌等。表1PDB数据库中处于III期临床、注册前和注册的品种。原研公司产品

10、名称研发状态品种GlaxoSmithklineMalaria vaccine , GSK MosquirixIII期临床疟疾疫苗AcambisJE vaccine, AcambisIII期临床乙型脑膜炎疫苗AccentiaB ioPharmaceuticalsXHL vaccine, AccentiaIII期临床非何杰金（氏）淋巴瘤疫苗ALK-Abellodust mite vaccine, ALKIII期临床过敏性鼻炎疫苗AntigenicsvitespenIII期临床复发性神经胶质瘤疫苗BarrPharmaceuticalsDR-5001III期临床由4型和7型腺病毒导致的 急性呼吸系统疾

11、病疫苗Cell GenesysGVAXIII期临床慢性计髓性白血病疫苗China Biopharmaneningitis vaccine, China BioIII期临床脑膜炎球菌疫苗Diamyd Medical)iamyd-LADAIII期临床抗糠尿病疫苗Dong-ACreaVax-RCCIII期临床肾癌疫苗GenitopeMyVaxIII期临床非霍奇金淋巴瘤疫苗GlaxoSmithKline)TP + polio vaccine, GSKIII期临床百日咳、白喉、破伤风、脊 髓灰质炎疫苗GlaxoSmithKlineherpes simplex vaccine, GSKIII期临床疱疹疫苗

12、GlaxoSmithKlineinfluenza vaccine inj, ID BiomIII期临床流感疫苗GlaxoSmithKlineinfluenza vaccine, GSK-4III期临床流感疫苗GlaxoSmithKlineinfluenza vaccine, ID BiomedIII期临床流感疫苗GlaxoSmithKlineMAGE-A3 vaccine, GSKIII期临床多种恶性肿瘤GlaxoSmithKlinemeningitis C/Y + Hib vaccineIII期临床流行性脑脊髓膜炎、 b型流感嗜血杆菌GlaxoSmithKlineStrep pneumoni

13、ae vaccine, GlaxIII期临床链球菌肺炎疫苗ImmunitorAIDS vaccine, ImmunitorIII期临床艾滋病疫苗LG Life Sciences)Tap-HepB vaccine, LG LifeIII期临床白喉、破伤风和非细胞性百文档收集于互联网，已重新整理排版.word版本可编辑，有帮助欢迎下载支持.日咳疫苗NorthwestBiotherapeutics)CVax-prostateIII期临床前列腺癌疫苗Novartismeningococcal ACWY vaccine, NovIII期临床流行性脑脊髓膜炎PharmexaGV-1001III期临床黑色素

14、瘤疫苗Protein SciencesFluBlOkIII期临床流感疫苗Sanofi-AentisAIDS vaccine, Sanofi Past-1III期临床艾滋病疫苗VaxGenAIDS vaccine, VaxGenIII期临床艾滋病疫苗VirionicsHPV vaccine, Virionics-2III期临床人乳头状瘤病毒疫苗疫苗Wyethpneumococcal vaccine, Wy-2III期临床肺炎疫苗Acambissmallpox vaccine, Acambis-1注册前天花疫苗Crucellyellow fever vaccine, Berna注册前黄热病疫苗Gl

15、axoSmithKlineinfluenza vaccine, H5N1, GSK注册前流感疫苗IntercellIC-51注册前乙型脑膜炎Mologencancer vaccine, Mologen注册前癌症疫苗AstraZenecaHPV vaccine, GSK注册前人乳头状瘤病毒疫苗AstraZenecainfluenza vaccine, MedImmune-2注册流感疫苗China BiopharmaJE vaccine, China BioPharma注册乙型脑膜炎Daiichi Sankyo&F-098注册b型流感嗜血杆菌疫苗DynavaxTechnologieslepatit

16、is-B vaccine, Dynavax注册乙型肝炎疫苗GlaxoSmithKlineMMR/varicella vaccine, GlaxoSm注册麻疹、风疹、腮腺炎、水痘 疫苗NorthwestBiotherapeuticsDCVax-Brain注册脑癌疫苗Novartisinfluenza vaccine, Novartis-4注册流感疫苗Novartisinfluenza vaccine, Novartis-6注册流感疫苗Sanofi-Aventisinfluenza vaccine, Sanofi注册流感疫苗Sanofi ven tisMMR vaccine, Sanofi Pas

17、teur注册麻疹、风疹.腮腺炎疫苗由上表可知，肿瘤疫苗作为肿瘤生物治疗的一种重要手段，已成为抗肿瘤研究的热点之一。肿瘤疫苗通 过接种引起细胞免疫，激发人体自身的天然抗肿瘤反应达到防治肿瘤的目的。它适应了现代肿瘤治疗中强调靶向 性的要求，它的设计力求最大程度地诱导针对肿瘤的特异性免疫应答，在应用中需要克服的关键环节是肿瘤的免 疫逃避。我国进入疫苗行业的企业众多，但是大部分企业都是进行传统疫苗的仿制开发。国内疫苗行业研发实力 最强的还是六大生物制品所，国内上市的新疫苗基本都是由六大生物制品所最先研制。但是，即便是六大生物制 品所，苴研发与发达国家仍有较大差距，从目前在美国上市的疫苗和我国市场上的疫

18、苗比较可见，我国疫苗品种 众多，多以单价疫苗、减毒疫苗为主。从上表中可以发现我国的新疫苗集中在儿童疫苗的研发上。而美国上市的 疫苗多以联苗、灭活、结合疫苗为主，而且许多在美国上市的预防重大疾病的疫苗，在国内仍难觅踪影。根据国家药品审评中心申请注册的调研显示，肺炎结合疫苗，HPV疫苗、轮状病毒疫苗等国外开发的重 大疫苗已经申请了进口注册。未来疫苗市场中的“重磅炸弹”自2005年以来，葛兰素史克治疗胃肠炎的疫苗Rotarix已经在许多国家上市。宫颈癌疫苗Cervarix已经 于2006年在欧洲、拉丁美洲、亚洲和澳大利亚提出申请，2007年3月已获准在美国上市，预汁2007年最高销 售额将达到12亿

19、美元。一种与破伤风类毒素、白喉类毒素、乙肝病毒、脑膜炎双球菌、血淸A、C、破伤风毒文档收集于互联网，已重新整理排版.word版本可编辑，有帮助欢迎下载支持. 素和b型流感嗜血杆菌等结合成的偶联疫苗Globorix,已于2007年3月在欧洲提起申请。H5N1流感疫苗已经 在2007年1月提起申请。许多分析师认为，Cervarix是葛兰素史克公司近期研发线中最有机会成为“重磅炸弹” 的药物，葛兰素史克公司估计Cervarix在2010年的销售额将达到35亿70亿美元。默克和赛诺菲-巴斯徳的宫颈癌疫苗Gardasil已于2006年6月在美国首次上市，并被推荐给许多欧洲国 家以及加拿大。“2007年，

20、Gardasil将给Sanofi Pasteur MSD带来巨大的利润。” Pisano在2007年1月宣布赛诺菲 -安万特公司2006年业绩时表示，疫苗产品将推动公司未来的增长，轮状病毒疫苗RoiaTcq、流感疫苗微型注射 剂、麻疹、腮腺炎、风疹、水痘疫苗ProQuad.带状疱疹疫苗Zostavax和脑膜炎疫苗Menactra其中于2005年 3月在美国首次上市的Menactra, 2006年的销售额达到3.3亿美元，今年第1季度的销售额就已经达到了 2.46 亿美元。全球医药巨头在疫苗行业的投资状况葛兰素史克葛兰素史克旗下的疫苗部门葛兰素史克生物公司2006年的收入占据了母公司总收入的8.

21、4%,单单是疫 苗的销售额就增长了 23%,达到34亿美元。因此，葛兰素史克生物公司被看作是葛兰素史克业务增长的重要部 分。葛兰素史克生物公司已从仅有1只产品、年收入仅为300万美元的小公司，成长为年收入20亿美元、还有 6只疫苗已进入研发末期的“庞然大物”。在过去的5年间，葛兰素史克公司的疫苗业绩翻番，并希望接下来的5 年内，疫苗业绩能继续贡献优秀的成绩。而目前除了抗HPV疫苗Cervarix夕卜，另一个炙手可热的产品就是葛兰 素史克的疟疾疫苗。在2004年的实验中有2000名莫桑比克的儿童参加该实验，葛兰素史克的疫苗阻止了近一半 的严重疟疾的发生。在2007年10月1项在新生儿(他们是最易

22、感染的疟疾的人群)中开展的小型实验正在进行， 其结果阻止了 65%疟疾的发生，目前公司正在积极筹备在非洲几个国家有16,000名孩子参加的实验，目前最大的问题是考证疫苗的防御期。 葛兰素目前已经花3亿美元研发这个疫苗，而Bill & Melinda Gates Foundation也投入了 1.06亿美元，实验的结 果将于2011年公布。葛兰素相信该研究能够成功，公司已经开始着手在比利时修建生产能力为上千万剂量的生 产车间。赛诺菲与默克赛诺菲-巴斯徳与默克合作成立的Sanofi Pasteur MSD公司也已成为流感疫苗的领头羊。2006年，赛诺菲巴 斯徳的收入占据了赛诺菲-安万特公司年收入的

23、&9%,同比增长了 22.7%,达到35亿美元。2006年,Sanofi Pasteur MSD的收入上升了 5.3%,达到9.14亿美元。赛诺菲-巴斯徳增长态势很好，该公司在流感、脑膜炎、免疫疫苗 领域占据领先地位，在小儿麻痹症、百日咳、b型流感嗜血杆菌疫苗领域也有很强的优势。2007年，赛诺菲-巴 斯徳将至少有两只疫苗产品上市，是在美国上市的百日咳疫苗Pentacel和在墨四哥上市的Pcntaxim。默克公司乐观地预计，2007年公司的疫苗销售额将达到28亿-32亿美元，而2006年的疫苗销售额为17亿 美元，比2005年增长了 73%。默沙东在2005、2006年有3只疫苗新品上市：可防

24、止引发子宫癌的人乳头瘤病 毒HPV16和HPV18感染的宫颈癌疫苗Gardasil：预防儿童腹泻的轮状病毒疫苗RotaTeq：带状疱疹疫苗Zostavax. 而据20007年11月，默克公司的最新临床数搦显示，其宫颈癌疫苗Gardasil有望用于更年长的妇女，扶年龄由 9-26岁，上调至45岁。惠氏疫苗领域中的老四-惠氏公司已经投入数十亿美元用于疫苗的研发。2006年该公司肺炎球菌疫苗Prevnar的 销售额为19亿美元，全球领先的投资银行和证券交易及经纪公司贝尔斯登公司(Bear Steams)的分析师认为， Prevnar在2009年的销售峰值将达到30亿美元。诺华除了上述已拥有疫苗业务的

25、大型制药公司之外，其他大型制药公司最近也在试图进入疫苗领域。诺华2006 年以55亿美元收购了凯龙，这项收购标志着诺华进入了全球疫苗领域的前5强，诺华由此成为全球第二大流感 疫苗制造企业。诺华在英保健部门中已经成立了第4个分部门，该部门专注于疫苗和诊断试剂的研究。 辉瑞2006年10月，辉瑞收购了英国疫苗企业PowderMed. PowderMcd是DNA疫苗研发领域的领先者，这是辉 瑞公司第一次介入疫苗领域。辉瑞宣布，收购PowderMed对公司的疫苗业务来说是一项战略性的决策。但收购 PowderMed只是该公司进入疫苗领域的第一步。辉瑞汁划通过其内、外部资源建立起自己的疫苗业务。Powd

26、erMed文档收集于互联网，已重新整理排版.word版本可编辑，有帮助欢迎下载支持. 给辉瑞公司的研发线增加了许多疫苗，其中包括了流感疫苗、人乳头瘤病毒疫苗和乙肝疫苗。PowderMed开发 的疫苗不需要针头注射，而是使用压力氨气将涂有DNA的黄金微粒注入皮肤。PowderMed表示，有证据表明， 使用这种技术的疫苗能够更好地产生抗体与细胞为媒介的免疫反应，可能要比传统的疫苗更为有效。阿斯利康2007年4月，阿斯利康公司宣布收购美国生物技术专业公司Mcdlmmunc。Medlmmune将第一次为阿斯利康 注入疫苗产品。Medlmmune除了可从默沙东和葛兰素史克公司收取人乳头瘤病毒疫苗产品(G

27、ardasil、Cenarix) 的专利提成外，还有一系列已进入研发末期的疫苗产品。甚至那些已经拥有疫苗业务的公司也正在加大对疫苗研究公司的关注，葛兰素史克2005年收购了位于西雅 图的专长于免疫治疗学的美国公司Corixa和ID Biomedical,后者将加大葛兰素史克公司在美国疫苗市场的影响 力。在2007年4月，赛诺菲-巴斯徳公司主席兼CEO Wayne Pisano 接受媒体采访时，在对即将发生的并购的 可能性作出了评价。他说：“我认为，疫苗领域前五强之间不会发生什么变化，但是小型公司之间的并购有可能 会发生。”对于疫苗市场未来份额的变化，他说：“由于宫颈癌疫苗Gardasil的成功

28、，默克公司在疫苗市场的份额 将上升，但不论是对葛兰素史克还是对赛诺菲-巴斯徳来说，市场份额不会发生太大的变化。他们仍将继续保持 均衡的增长。” 疫苗开发中存在的问题虽然，世界巨头们正在如火如荼的进军疫苗产业，但是谨慎的业内专家们，还是深刻地指岀疫苗开发中还存 在诸多问题。以人免疫缺陷病毒(HIV)为例。概括起来这主要是由以下六个方而的因素制约着疫苗的研发。第一，没有可靠的动物模型用于临床前疫苗开发的研究。例如黑猩猩可以被HIV感染，但没有临床症状， 也没有像艾滋病人免疫系统遭严重破坏的情形发生。所以现在已不再用黑猩猩模型来开发HIV疫苗。称猴可被 SIV感染，也能产生类似HIV感染的病理和临床

29、症状。所以SIV感染的称猴是一个很好的模型来研究病毒感染 的病理机制。但SIV和HIV毕竟不同，特別是两者的免疫原性相差很大，所以这也不是一个理想的模型来用于 HIV疫苗的开发。FIV可以感染猫，也能致病。但因两者进人细胞所用的受体不同，故而在体内感染细胞类型不 同，病理机制也不同。最后是HIV感染的人源化小鼠模型，它能被HIV感染，并且能产生诸如辅助性T细胞CD4 细胞数下降的病理症状。但迄今为I上，在所有的人源化小鼠模型中都不能引发岀初级免疫反应。所以这个模型现 在仅用于药物筛选。正因为动物模型有这些局限性，所以不能利用它们作为有效的“筛子”来筛选出合适的疫苗 用于下游的临床试验。第二,对

30、有效疫苗的免疫相关性还不淸楚。在自然感染过程当中，若无药物控制有99%的感染患者经过十 年左右时间就会发展为艾滋病。在HIV感染过程中，免疫系统被激活，并且持续地与病毒“作战”。但终究免疫 系统会因持续的病毒感染而耗竭。然而，另外1%的感染者携带病毒，但并不发展为艾滋病。在这个人群中HIV 虽不能被清除但被很好地控制，那么是什么来控制病毒的?是免疫性的还是非免疫性的机制?如果是免疫性的，那 么是固有免疫还是获得性免疫?如果是获得性免疫，那么是与T细胞相关还是与B细胞相关?这些问题都还很不 淸楚。不够淸楚的原因是因为先前的研究大部分都不够系统和全而，这直接导致了很多的疫苗开发不得不依靠昂 赍耗时的III期临床试验来评价疫苗的有效性。第三，临床试验而