生长抑素与肿瘤血管关系的研究

1、生长抑素与肿瘤血管关系得研究生长抑素与肿瘤血管关系得研究生长抑素（SST）就是在 人体内广泛分布得一种激素，研究表明生长抑素对生成肿瘤血管得 多种因子，诸如血管内皮细胞生长因子、胰岛素样因子等均有抑制 作用，所以其对肿瘤得抑制作用近年来受到人们得广泛关注。1生长抑素及其受体 1、1生长抑素及其类似物 生长抑素（SST）就是一种由神经内分泌细胞、炎症细胞、免疫细胞 产生得调节性多肽，多种形式得生长抑素共同构成生长抑素相关肽 家族门。天然得生长抑素在人体内主要有SST-14与SST-28两种，两 者由同一前体经蛋白水解而来，尽管两者有相似得生物学活性，但 其作用 强度与组织学特性仍有一定差异，例如

2、SST-14抑制胰高血 糖素与胃泌素作用强，而SST-28抑制生长激素、胰岛素作用強2, 3oSST最初从羊与猪得下丘脑中分离出来。随后发现SST在许多器官广泛表达，但主要存在于内分泌腺与 神经系统，也见于大多数器官都具有得神经内分泌细胞。天然得SST被组织与血液所释放得肽酶迅速灭活，半衰期短， 只有3min,因而临床受很大得限制，因此人们在确定了其功能基团 结构得基础上，系统地设计并合成了多种生长抑素类似物，探索与 使用得有6肽、7肽、8肽与14肽等多个系列。具有代表性得有ovctreotide（ SMS 201-995,奥曲 肽）、 vapreotide（ RC-160,伐普肽）、lanr

3、eotide（ BIM 23014,兰瑞肽） 及 segl itide（ MK-678,司格列肽）等。近年来，这些多肽较多地应用于肿瘤学研究中4。1、2生长抑素受体（SSTR） 介导SST及生长抑素类 似物（SSTA）得所有作用，包括抗肿瘤作用得第一步，均涉及与生长 抑素受体结合。SSTR就是G-蛋白偶联得细胞膜受体，由5个相关基因编码得 5种受体亚型组成，即SSTR1SSTR5,根据它们对配基亲与力不 同，分为两大类：一类为 SSTR1 与 SSTR4,另一类为 SSTR2、SSTR3 与 SSTR5、 不同得受体介导发挥不同得作用，不同得受体介导得受体后作用机 制亦不同5。SSTR分布广泛

4、，包括内分泌细胞与淋巴细胞在内得许多正常细 胞及肿瘤细胞都能表达SSTR、绝大多数可被SST抑制得肿瘤细胞表 面均存在一种或多种SSTR,以SSTR2最为常见。2参与调控肿瘤血管生成得因子2、 1血管生成机制血管生成就是从现有血管上形成新生血管得过程，就是胚胎发育、 炎症、伤口愈合、缺氧性视网膜血管增殖、肿瘤生长与动脉硬化症 等众多生物学过程得基础6o血管生成就是一个非常复杂得多步过程，包括基膜及细胞外基质 降解、内皮细胞移行与增殖、细胞外基质产生、血管腔形成与新 生血管吻合成网7。肿瘤血管生 成就是肿瘤细胞、血管内皮细胞与其为环境相互 影响得结果，每一步都涉及到血管生长因子与血管生成抑制因子

5、之 间得调节失衡。恶性肿瘤血管生成能力强，血供丰富，减少瘤体血供也就是人 们治疗肿瘤得目标之一。2、2血管内皮细胞生长因子(VEGF)及血管内皮细胞血管形成受血管生成因子与血管生成抑制因子共同调节，血管生成 得抑制与血管生成因子水平降低有关8o肿瘤细胞分泌多种血管生成因子，刺激肿瘤血管生成。作为最主要得血管生成因子，VEGF就是一种特异性内皮细胞分 裂原，能增加血管通透性，直接或间接地作用于每一个环节以促进 血管生成，成为多种肿瘤独立得预后因素9。血管内皮细胞也就是血管生成过程中最重要得一环，直接抑制 内皮细胞得增殖，就是抗血管生成最有效得靶点。2、3单核巨噬细胞 单核巨噬细胞可分泌多种血管生

6、成 因子、蛋白水解酶与细胞因子，从而影响血管生成过程中周围基质 得分解、内皮细胞得增殖、细胞索得形成及管道得开通等各个阶段, 参与肿瘤血管生长10o2、4胰岛素样生长因子-1( IGF-I) IGF-I主要由肝 细胞分泌并受垂体生长激素调节细胞因子，同时也就是一种血管生 成因子，能增加人淨髓内皮细胞萨RUNX2基因mRNA与蛋白表达水 平，而离体人骨髓内皮细胞萨RUNX2得表达可袭击血管形成；抗I GF-1抗体则抑制离体人骨髓内皮细胞上RUNX2表达得激活与血管 生成。这表明IGF-I可促进血管生成，抑制IGF-I,可达到抑制血管 生成得目得11o3生长抑素与各调控因子得关系 3、1生长抑素对

7、血管 生成得影响 近年来体内、外得研究表明，生长抑素及其类似物 就是一类有效得抗血管生成剂12oDanesi等AgN03烧灼伤诱导得大鼠角膜血管生成模型，体内 研究了生长抑素抗血管生成作用，结果发现眼球表面注射奥曲肽 10 g/d,连续6天，角膜新生血管形成明显受到抑制，给予40 g/d, 能减少实验诱发得鼠肠系膜新生血管形成。Koizumi等将人直肠神经内分泌癌移植于裸鼠皮下，应用奥曲 肽治疗6周，发现奥曲肽能够明显抑制肿瘤生长，治疗组肿瘤组织 内得微血管密度较对照组明显减少。Albini等将Kaposi肉瘤细胞皮下注入裸鼠侧腹壁，建立移植 肿瘤模型，治疗组皮下注射生长抑素100 g/d,连

8、续20天，结果 发现治疗组移植肿瘤得体积较对照组明显减小，行移植肿瘤得组织 学检查发现：对照组肿瘤组织内有广泛得新血管生成，而治疗组肿瘤组织内 仅有少许得新血管生成。上述得研究显示，生长抑素及其类似物就是一类有效得抗肿瘤 血管生成剂13, 14o3、2生长抑素与VEGF及血管内皮细胞关系内皮细胞作为许多血管生成抑制剂得靶细胞，其移行与增殖就是血管生成 过程中得重要一环。体外得研究表明，生长抑素及其类似物奥曲肽能明显抑制鼠科 内皮细胞HECalO得增殖，对人脐静脉内皮细胞得增殖也有明显得 抑制作用15。Albini等得研究发现，生长抑素能抑制Kaposi肉瘤细胞分泌 产物诱导得血管内皮细胞增殖，

9、PTP抑制剂饥酸钠（vanadate）则能 阻断生长抑素得抑制作用，RT 2 PCR方法证实EVC304与人脐静脉 内皮细胞表达SSTR 3,推测生长抑素可能通过内皮细胞表面SSTR 3 发挥其生物学作用16o同样，Cascinu等临床研究发现：生长抑素类似物奥曲肽能够抑制结、直肠癌患者VEGF得表达水 平。研究者对35例结直肠癌患者手术前皮下注射奥曲肽，然后检 测手术前后血清及肿瘤组织得VEGF表达水平，结果发现：手术后血清及肿瘤组织得VEGF表达水平比手术前明显降低。上述研究表明，生长抑素能够减少血管生成因子VEGF得表达 17。3 3生长抑素与单核巨噬细胞得关系 Wiedermann等

10、首先证实生长抑素类似物对生长激素诱导得单核细胞趋化作用具有 抑制作用，Nesbit等发现低水平单核细胞趋化蛋白1如伴适量得 单核细胞浸润可导致肿瘤血管形成，促进肿瘤生长18oRT-PCR方法研究单核细胞表面SSTR得表达情况，证实单核细 胞表面有SSTR 2、SSTR 3与SSTR5 3种受体表达，由此认为SST 通过与单核细胞表面得SSTR结合，影响单核细胞游走，抑制单核 细胞迁移，间接抑制内皮细胞而发挥抗肿瘤血管生成作用19o3、4生长抑素与胰岛素样生长因子-1得关系 IGF-I可 受GH调节，生长抑素类似物一方面直接抑制肝细胞分泌IGF-I基 因或抑制垂体分泌GH,使依赖GH调节得IGF

11、- I水平降低20。Chatzistamou等研究表明，生长抑素类似物RC-160可通过干 扰垂体GH-肝-IGF-I轴及干扰IGF-I自 分泌调节通路，降低 IGF-I水平而抑制卵巢癌细胞系统及裸鼠移植瘤得生长；另一方面， 生长抑素类似物可诱导IGF-I表达增加，IGFBP-I与IGF-I结合 后使IGF-I失活。生长抑素类似物通过这两方面得效应拮抗IGF-I得促肿瘤生长 作用。4生长抑素抑制肿瘤血管生成得临床应用先瞧一个实验：设对照组、实验对照组及低、高剂量实验组，建立小鼠背部开 窗模型，分别给低、 高剂量血管生长抑素及内皮抑素(AS 16ng/kg+ES 215mg/kg 与 AS 11

12、2ng/kg+ES 510mg/kg),在 13 天高 剂量实验组肿瘤生长受抑制情况明显，13天后处死，采用免疫组织 化学方法测定内皮生长因子及抗原CD34得表达，了解肿瘤血管新 生受抑制情况。结果显示肿瘤细胞移植后，每天直视下观察肿瘤生长情况，对 照组所有移植肿瘤生长状态良好，肿瘤长大使小鼠行动发生困难； 给药组较对照组肿瘤生长慢且小，行动不受限制，肿瘤得生长被明 显抑制。在对照组中内皮生长因子与抗原CD34染色高表达，在给药组 则低表达。所以得出得结论就是生长抑素与内皮抑素在抑制肿瘤血管新生 中起重要作用17。当前生长抑素及其类似物已广泛地应用于肿瘤学得研究中。鉴于上述生长抑素与各调控血管

13、生长因子之间得关系以及各个 相关实验，生长抑素抗肿瘤血管生 成作用得研究已受到普遍得关 注，被认为就是其控制肿瘤生长得重要作用途径。因此，生长抑素与传统得手术、放疗与化疗得联合应用，可能 会产生良好得治疗效果，对生长抑素抑制肿瘤血管生成作用得深入 研究，将为肿瘤治疗提供可喜得前景。参考文献1 Pollak MN, Scha I I y AV Meehan i smsof anti neop I astic action of somatostatin ana Iogs Proc Soc Exp Biol Med, 199& 217：143-152o2 Bauer W, Br i ner U,

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