FasFasL诱导细胞凋亡及其在肺损伤中的作用73612

1、Fas/FasL诱导细胞凋亡及其在肺损伤中的作用2009-11-18 董蕻 综述 文U宝松审校摘要 近年来，对细胞凋亡的生理及病理作用的研究已深入人体各个系统，对Fas/FasL致细胞凋亡机理的描述日益完善。基础及临床实验研究揭示Fas/ FasL及细胞凋亡对肺损伤的发生、发展及预后起着重要作用。关键词细胞凋亡 Fas/FasL 肺损伤1凋亡及其主要功能1.1 细胞凋亡概念和形态学特征细胞凋亡（Apoptosis）是各种生理的或非生理性的因素激活细胞自身固有的程序所导致 的非坏死性改变。这种死亡的特征是细胞变圆而与邻周细胞脱离，微绒毛消失，细胞失水， 胞 浆浓缩，内质网扩张呈泡状并与细胞膜融合

2、，线粒体和溶酶体完整，核染色质密度增高并凝聚在核膜周边，形成“核着边”（Margination） 现象，核仁裂解，细胞膜发泡、内陷，将细 胞自行分割为多个有膜包裹的凋亡小体。由于这种死亡过程不导致溶酶体及膜破裂，没有细 胞内涵物外泄，故不引起炎症反应和周围组织的次级损伤。它的结局是被吞噬细胞或邻周细 胞所识别、吞噬，或自然脱落而离开生物体。其生物化学反应主要是胞浆内Ca2+浓度 增加，脂质氧化增加，浆膜的转运功能不变，蛋白质发生降解，核酸内切酶被激活，染色质DNA被核酸内切酶在核小体单位之间降解，产生若干寡核苷酸片段，在琼脂醣凝胶电泳上呈现阶梯状DNA区带图谱（DNA ladder）,这些区带

3、可由50300kb的DNA片段组成，或进一步降 解 为不同倍数的180200个碱基对的寡核苷酸片段，这个长度即是核小体重复单位的大小。1.2 凋亡在生理及病理状态均发挥着重要的作用11.2.1 凋亡的生理作用是生长发育和保持内环境的稳定：（1）胎儿形态发生及解剖结构的 形成（如指（趾）蹼发育成指（趾）;（2）清除因基因突变、氧化和辐射等所致伤的细胞；（3）死 亡 与再生的循环； 参与免疫特权；（5）清除渗出的炎性细胞；（6）保护胎儿不受母体的攻 击。1.2.2 凋亡的病理作用：（1）参与自身免疫性疾病；（2）肿瘤的生长；（3）广泛的细胞凋亡 不仅会导致器官功能缺陷， 还会导致目标器官出现普遍的

4、自身致敏作用2，从而造 成更多的目标组织在源于淋巴细胞、细胞因子产物、细胞毒性因子等的免疫攻击下而被破坏。2 Fas/FasL系统及其与细胞凋亡的关系2.1 Fas/FasL 系统Fas（又名Apo-1 , CD95）属于肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor,TNF）受体/生长因子 受 体超家族，是一种45Kd的跨膜蛋白，其胞内段含有一段长约6070个氨基酸序列的片段，即 死亡结构域（Death Domain,DD）。多数组织细胞能表达 Fas。 Fas配体（Fas Ligand ,FasL） 是一种属于TNF家族的n型膜蛋白，能与Fas结合而诱发细胞凋亡 3。表达FasL

5、的细 胞种类较少，一般是活化的淋巴细胞和免疫特权组织的细胞（如眼、睾丸、脑和脊髓等）4。2.2 Fas/FasL相互作用导致细胞凋亡的机理Fas/FasL系统是导致细胞凋亡的主要途径之一，其诱导细胞凋亡的通路已有了相对完整的解 释：Fasl与Fas结合后，首先使 Fas形成能传递信号的活性形式 -三聚体，其中与 Fas 发生反应 的蛋白是 Fas死亡结构域相关蛋白（Fas-Associated Death Domain,FADD） 或称MORT,1此蛋 白的C末端有一个与Fas同源的DD并通过此DD形成二聚体而相互作用。FADD的N末端称为死 亡效应结构域(Death Effector Dom

6、ain,DED或称MORT结构域)，该结构负 责将凋亡信号传递至凋亡蛋白酶-Caspase 8 5，从而引起Caspase家族的一系列酶联反应，激活的Ca s pase作用于不同的底物产生不同的效应，导致表达Fas的细胞发生凋亡，由于表达Fas的细胞 较为多见，而表达 FasL的细胞不多，因此组织细胞是否发生凋亡很大程度 上取决于组织中是 否有FasL的表达。3 肺组织中Fas/FasL的表达肺组织在生理或病理状态下均有多种细胞在不同水平表达Fas/FasL系统。早年对Fas/FasL系 统 作用所致凋亡的研究主要着眼于淋巴组织，发现活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞表面均能表达 Fas及FasL，

7、而Fas与FasL相互作用所致的凋亡具有导致活化的T细胞死亡等作用，也是溶细胞性T细胞发挥其细胞毒性作用的两个重要途径之一6。之后，French LE等6丨发现，在正常成年鼠非淋巴组织中，除心、胰外，肺、胸腺和脾等多种 器官中同时存 在Fas和FasL mRNA的表达。Xerri L 等7通过对多种器官上皮组织研究 发现，肺、食管等处上皮组织中均有FasL表达，并伴有不同程度的Fas mRNA和/或Fas的表达。HamannK J等8进一步通过免疫组织化学及流式细胞技术研究表明，生理状态下， 人类支气 管上皮柱状细胞及基底细胞均表达Fas和FasL，逆转录-PCR(RT-PCR)的结果也证明在

8、转 录水 平上述细胞中存在 Fas mRNA和 FasL mRNAl达。肺泡上皮细胞中，Fas主要是由肺泡n型上 皮细胞表达，且可能仅表达于肺泡n型上皮细胞的某种亚型9。此外，在包括肺在内的多种器官的血管内皮表面可检测到功能性FasL的表达，并证明这些FasL是由血管内皮 细胞表达的10, 11。进一步研究发现血管内皮细胞通常同时表达Fas和FasL，而正常状态时血管内皮细胞由于能够耐受Fas介导的凋亡而避免了这种自杀行为的发生12 ,13。4 Fas/FasL系统及细胞凋亡与肺损伤的关系众多研究表明，肺不仅是人体的呼吸器官，也是人体重要的分泌器官。肺损伤依其病理特点 可分为急性肺损伤(Acu

9、te Lung lnjury,ALI) 和急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Di stress Syn drome,ARDS)，并可进一步发展为多器官脏器功能不全综合征(MultipleOrgan D ysfunctionSyndrome,MODS,甚至导致伤病员死亡。因此，在损伤过程中，尤其在继发性 损害的发生、发展中，肺处于非常重要的地位，受到各国学者的重视。有 关Fas/FasL系统及细胞凋亡对肺损伤作用的研究在不断深入。4.1 Fas/FasL系统及细胞凋亡与急性肺损伤(ALI)目前对急性肺损伤中Fas/FasL系统及细胞凋亡的研究是以内毒素或免疫球蛋白等致鼠急性

10、肺 损伤为动物实验模型 14, 15。实验发现，大鼠注入内毒素(LPS)后，逐渐在支气 管 上皮、肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞等处出现凋亡样改变，其凋亡率随时间呈上升趋势，提示细胞凋亡可能参与急性肺损伤早期血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤过程。同时，在 肺泡上皮细胞及间质细胞中Fas mRNAFasL mRNA Fas、FasL的表达也明显上调， 且与肺组 织细胞凋亡的增加相一致，这也提示了Fas/FasL系统在ALI发病机制中起着一定的作用。古希腊哲学大师亚里士多德说：人有两种，一种即 吃饭是为了活着” 一种是活着是为了吃饭”一个人之所以伟大，首先是因为他有超于常人的心。志当存高远”，风物长宜

11、放眼量”这些古语皆鼓舞人们要树立雄无数个自己，万千种模样，万千愫情怀。有的和你心手相牵，有的和你对抗，有的给你雪中送炭，有的给你烦忧与其说人的一生是同命运抗争，与性格妥协，不如说是与自己抗争，与自己妥协。人最终要寻找的，就是最爱的那个自己。只是这个自己，有人终其一生也未找到；有人只揭开了冰山的一角，有人有幸会晤一次，却已用尽一生。人生最难抵达的其实就是自己。我不敢恭维我所有的自己都是美好的，因为总有个对抗的声音：你还没有这样的底气。”很惭愧，坦白说，自己就是这个样子：卑微过，像一棵草，像一只蚁，甚至像一粒土块，但拒绝猥琐！懦弱过，像掉落下来的果实，被人掸掉的灰尘，但拒绝屈膝，宁可以卵击石，以渺

12、小决战强大。自私过，比如遇到喜欢的人或物，也想不择手段，据为己有。贪婪过，比如面对名利、金钱、豪宅名车，风花雪月，也会心旌摇摇，浮想联翩。倔强过，比如面对误解、轻蔑，有泪也待到无人处再流，有委屈也不诉说，不申辩，直到做好，给自己证明，给自己看！温柔过，当爱如春风袭来，当情如花朵芳醇，黄昏月下，你侬我侬。强大过，内刚外柔，和风雨搏击，和坎坷宣战，不失初心，不忘梦想，虽败犹荣。这样的自己一个个站到镜中来，千面万孔。有的隐着，有的浮着，有的张扬，有的压抑，有的狂狷，有的沉寂，有的暴躁，有的温良庸俗的自己，逐流的自己，又兼点若仙的自己，美的自己，丑的自己，千篇一律的自己，独一无二的自己。我们总想寻一座庙宇，来安放尘世的疲惫，寻一种宗教，来稀释灵魂里的荒凉。到头来，却发现，苦苦向往的湖光山色，原来一直在自己的心里，我就是自己的庙宇，我就是自己的信仰。渺小如己，伟大如己!王是自己，囚是自己